冬凌草甲素乳剂制造技术

本发明专利技术公开了冬凌草甲素乳剂及其制备方法。该乳剂稳定性好，粒径小，可用于静脉注射、肌肉注射或口服。该冬凌草甲素乳剂含有０．０１％～２０％的冬凌草甲素，５％～６０％的油脂，０．５％～３０％的乳化剂，０．０１％～３０％的助溶剂，其中助溶剂可以全部或部分除去。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及冬凌草甲素乳剂及其制备方法。
技术介绍
冬凌草甲素(Rubescensin A)是从冬凌草(Rabdosia rubescens)中提取的一种烯类二萜。冬凌草又名冰凌草，具有清热解毒、消炎止痛之功效，产于我国河南、河北、山西、四川等地，也是民间治疗食管癌和胃癌的一种草药。1991年我国卫生部批准将冬凌草干燥叶及地上部分作为中药材，收入部颁中药材标准。我国从二十世纪70年代起对冬凌草的化学成分、药理作用及临床应用开始研究，从中提取到多种贝壳杉烯类二萜，包括冬凌草甲素、乙素、丙素、丁素、戊素等，其中以冬凌草甲素为主(刘晨江，赵志鸿.冬凌草的研究进展.中国药学杂志，1998， 33 (10): 577)。用乙醚或乙醇提取即可得到冬凌草甲素。体内外抗癌实验表明，冬凌草甲素对很多癌细胞系都有明显的抑制杀灭作用，包括对多种移植性小鼠肿瘤株和体外培养的人癌细胞如人体食道癌109细胞株、人体肝癌BEL 7402、人体食管鳞癌细胞株CAES-17、肝癌及组织细胞肉瘤实体型、L1210、 P388、艾氏腹水癌ECA、 S180腹水型，平均抑瘤率为41%，其中对食管癌CaEs-17和胃腺癌MGC80-3最敏感。50mg/L的冬凌草甲素对食管癌CaEs-17和胃腺癌MGC80-3可产生超过3个对数杀灭的细胞毒效应。冬凌草甲素能抑制DNA、 RNA的合成，对于DNA合成期(S)、有丝分裂期(M)及DNA合成后期或分裂前期(G2)的细胞有杀伤作用。它可以延长细胞周期时间，其中对G2期的延缓更加明显，可引起细胞在G2期及M期的堆积。这种抑制在一定范围内，会随药物作用时间和浓度的增加而增强，说明冬凌草甲素抗癌活性的作用位点可能是在核苷酸底物聚合形成DNA的过程中(林碧莲，等.冬凌草素的抗癌分子药理与临床应用策略.广东药学，2000， 10 (4): 8)。另外冬凌草甲素对K562/A02细胞有诱导凋亡、逆转耐药性的作用，是一种很有希望的抗白血病药(郭娟娟，等.安徽中医学院学报，2000， 19 (3): 34)。冬凌草甲素对活性氧自由基也有清除作用。临床研究证明冬凌草粗提物和冬凌草甲素对食管癌、原发性肝癌、膀胱癌、胰腺癌、大肠癌和乳腺癌都有明显疗效(河南医学院第一附属医院肿瘤科.冬凌草单用及与化疗药物并用治疗恶性肿瘤50例临床疗效观察.河南医学院学报，1975,10(2):17;王瑞林.冬凌草与化疗合用治疗食管癌增效作用的探讨.中华肿瘤杂志，1986，8(4):291;陈绍棠，等.鲁山冬凌草治疗食管贲门癌80例疗效观察.中西医结合杂志，1988,8(1):43;王瑞林.食管癌437例临床疗效观察.中西医结合杂志，1989,9(12):74;河南省冬凌草研究协作组.冬凌草治疗食管癌、贲门癌95例临床疗效结果.肿瘤防治研究，1994,11 (2):86)。冬凌草甲素为白色结晶性粉末，不溶于水，溶于乙醇和乙酸乙酯。在已报道的研究中，通常采用冬凌草甲素的口服制剂或采用冬凌草甲素乙醇溶液静脉注射。由于冬凌草甲素不溶于水，静脉注射采用乙醇，对人体产生一定刺激，影响了患者适应性，有时会很难给药。乳剂(emulsions)系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相中形成的非均匀相液体分散体系。乳剂液滴大小一般在0.1 10微米之间。乳剂中的液滴分散度很大，药物吸收和药效的发挥很快，有利于提高生物利用度；脂溶性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且使用方便；静脉注射乳剂注射后分布较快、药效高、有靶向性；静脉营养乳剂可以提供高能量。口服乳剂容易被淋巴系统摄取，静脉注射乳剂在体内可以被网状内皮系统吞噬(如肝、脾、肾)，具有靶向性。因此乳剂是抗癌药物常采用的剂型，如鸦胆子油乳、氟尿嘧啶乳剂、康莱特注射液等。乳剂中的油脂还可以提供一定营养能量。
技术实现思路
本专利技术人出乎意料地发现在配置合适处方的条件下，可以将冬凌草甲素 制备成乳剂。本专利技术因此设计并制备了冬凌草甲素乳剂。本专利技术中的冬凌草甲素乳剂，其特征是该乳剂中含有0.01% 20%(重量) 的冬凌草甲素，5% 60% (重量)的油脂，0.5% 30% (重量)的乳化剂， 0.01% 30% (体积)的助溶剂；优选的是含有0.1% 10% (重量)的冬凌草 甲素，5% 50% (重量)的油脂，1% 20% (重量)的乳化剂，0.1% 20% (体积)的助溶剂；更优选的是含有1% 5% (重量)的冬凌草甲素，10% 40% (重量)的油脂，2% 10% (重量)的乳化剂，1% 10% (体积)的助 溶剂。本专利技术中的冬凌草甲素乳剂含有的油脂可选自大豆油、玉米油、山茶油、 芝麻油、花生油、橄榄油、棉籽油、菜籽油、蓖麻油、油酸乙酯、矿物油， 优选的是大豆油、玉米油、山茶油、油酸乙酯，更优选的是大豆油和玉米油。本专利技术中的冬凌草甲素乳剂含有的乳化剂可选自磷脂、氧乙烯氧丙烯嵌 段共聚物、司盘、聚山梨酯(吐温)、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖麻 油、蔗糖脂肪酸酯，优选的是磷脂、氧乙烯氧丙烯嵌段共聚物、聚山梨酯， 更优选的是大豆磷脂、泊洛沙姆、吐温80。本专利技术人发现，由于冬凌草甲素的难溶性，需要将冬凌草溶于适当助溶 剂中后，才能方便地制得乳剂。因此本专利技术中的冬凌草甲素乳剂需添加助溶 剂。助溶剂包括水不溶性有机溶剂和水溶性有机溶剂，优选的是水溶性有机 溶剂。水不溶性有机溶剂选自乙酸乙酯、丙二醇二乙酯、三醋酸甘油酯。水 互溶性有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N'，N-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、乙二醇、丙二醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇，优选自乙醇、乙二 醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇，更优选自乙醇、丙二醇。6本专利技术中的冬凌草甲素乳剂，其制备方法包括以下步骤(1) 先用助溶剂将冬凌草甲素溶解；(2) 将冬凌草甲素溶液与油相成分和乳化剂混匀；(3) 加入水相成分，在高速剪切力条件下成乳。得到的冬凌草甲素乳剂中的助溶剂可以通过某种方式除去部分助溶剂，方法包括减压、加热、透析。有些有机溶剂没有毒性或毒性很小，可以不除去，例如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇。本专利技术又设计了一种冬凌草甲素乳剂，该乳剂含有0.01% 20% (重量)的冬凌草甲素，5% 60% (重量)的油脂，0.5% 30% (重量)的乳化剂；优选的是含有0.1% 10% (重量)的冬凌草甲素，5% 50% (重量)的油脂，1% 20% (重量)的乳化剂；更优选的是含有1% 5% (重量)的冬凌草甲素，10% 40% (重量)的油脂，2% 10% (重量)的乳化剂。油脂和乳化剂选择的范围与前面相同。采用一般的乳剂制备方法就可以得到这种冬凌草甲素乳剂。制备方法中主要包括冬凌草甲素和油相成分、乳化剂的混合，然后和水相成分在高速剪切力条件下成乳。这种冬凌草甲素乳剂中不含助溶剂或分析仪器测不到助溶剂，但可采用制备过程中涉及助溶剂的方法。该乳剂的制备方法可采用以下步骤(1) 先用0.01% 30% (体积)助溶剂将冬凌草甲素溶解；(2) 将冬凌草甲素溶液与油相成分和乳化剂混匀；(3) 加入水相成分，在高速剪切力条件下成乳；(4) 从乳剂中除去全部助溶剂。从本专利技术设计的冬凌草甲素乳剂中除去助溶剂的方法包括减压、加热、透析。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种冬凌草甲素乳剂，其特征是该乳剂中含有０．０１％～２０％（重量）的冬凌草甲素，５％～６０％（重量）的油脂，０．５％～３０％（重量）的乳化剂，０．０１％～３０％（体积）的助溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种冬凌草甲素乳剂，其特征是该乳剂中含有0.01％～20％(重量)的冬凌草甲素，5％～60％(重量)的油脂，0.5％～30％(重量)的乳化剂，0.01％～30％(体积)的助溶剂。2. 如权利要求l所述的冬凌草甲素乳剂，含有0.1% 10% (重量)的冬凌草 甲素，5% 50% (重量)的油脂，1% 20% (重量)的乳化剂，0.1% 20%(体积)的助溶剂。3. 如权利要求1所述的冬凌草甲素乳剂，含有制剂制备所需的药用辅料，选 自等渗调节剂、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂。4. 如权利要求1所述的冬凌草甲素乳剂，含有的油脂选自大豆油、玉米油、 山茶油、芝麻油、花生油、橄榄油、棉籽油、菜籽油、蓖麻油、油酸乙酯、 矿物油。5. 如权利要求1所述的冬凌草甲素乳剂，含有的乳化剂选自磷脂、氧乙烯氧 丙烯嵌段共聚物、司盘、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯氢化蓖 麻油、蔗糖脂肪酸酯。6. 如权利要求1所述的冬凌草甲素...

【专利技术属性】
技术研发人员：常贵生，佟丽，
申请(专利权)人：常贵生，佟丽，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]