【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种改性冷水鱼皮明胶组织粘合剂的制备，属于生物材料。
技术介绍
1、组织粘合剂是将生物组织粘合在一起的胶水、涂层或贴剂，可以应用于皮肤、肌肉和内脏。与传统缝合技术相比，组织粘合剂具有使用方便、粘合速度快、疼痛轻、无二次损伤等优点，因此组织粘合剂在止血、伤口闭合、栓塞治疗等方面得到了广泛应用。组织粘合剂可以在吻合口周围形成一层保护膜，防止血液外渗和漏口破裂。但是现有临床组织粘合剂也存在一些问题，如对湿润组织表面粘附能力不足、机械强度低、止血效果差、细胞毒性强等，这在不同程度上限制了组织粘合剂的临床应用，鉴于此，开发高效稳定安全的医用组织粘合剂具有重要的科学意义和临床价值。
2、冷水鱼皮明胶(fsgltn)来源于鳕鱼、无须鳕和鲑鱼，是一种极具潜力的天然高分子材料。与猪或牛来源的明胶相比，fsgltn的脯氨酸和羟脯氨酸含量低，因此fsgltn的热转变温度一般低于10℃，即使高浓度的fsgltn水溶液在常温环境下也能保持高流动性，对于可注射材料来说非常有利，可满足临床手术操作的便捷性。且fsgltn分子链上存在伯胺和羧基等易修饰官能团，可进行功能化改性和修饰。明胶本身具有一定的粘附性，但是无法与软组织表面牢固结合，通过功能化改性能够提高明胶材料的组织粘附性。
3、贻贝蛋白是一种大分子化合物，这种蛋白质在贻贝的脚黏液中发挥粘附作用，可在潮湿环境中牢固粘附于各种物体的表面，贻贝蛋白在水生环境中的高粘附性主要得益于l-3,4-二羟基苯丙氨酸(dopa)，dopa中未氧化的儿茶酚基团是介导水下粘附的关键因素
4、因此，如何控制儿茶酚结构单元接枝到高分子材料上的接枝率以保证粘合剂对湿润组织表面的粘附能力、机械强度、止血效果以及低细胞毒性仍然是目前组织粘合剂应用发展的一大挑战。
技术实现思路
1、技术问题
2、本专利技术要解决的是现有临床组织粘合剂存在的手术操作便捷性差、对湿润组织表面粘附能力不足、机械强度低、止血效果差、细胞毒性强等问题，以及将含儿茶酚结构的功能单元接枝到各类高分子材料上存在的接枝率不可控、重现性差等问题，这些问题在不同程度上限制了组织粘合剂的临床应用。
3、技术方案
4、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种新型的改性冷水鱼皮明胶组织粘合剂及其制备方法。旨在制备一种完全基于天然高分子材料的医用组织粘合剂，该粘合剂兼具使用方便、便捷注射、无毒安全、在湿润环境中高效粘附等特性。本专利技术的第一个目的是提供一种制备改性冷水鱼皮明胶的方法，通过席夫碱反应将多元酚衍生物接枝到冷水鱼皮明胶上，再加入还原剂反应，反应结束后沉淀、洗涤、干燥、粉碎，具体包括如下步骤：
5、(1)将fsgltn用纯水或超纯水完全溶解，再补加无水乙醇，得到fsgltn溶液；
6、(2)将多元酚衍生物溶于乙醇中，然后缓慢滴加到步骤(1)中的fsgltn溶液中，冷凝回流反应1～5h；
7、(3)加入多元酚衍生物的醛摩尔数1～2倍当量的还原剂，磁力搅拌反应12～24h；
8、(4)反应结束后，将步骤(3)的反应液逐滴滴入冰乙醇中沉淀明胶；
9、(5)用乙醇洗涤沉淀物3次，真空干燥得到改性冷水鱼皮明胶固体；
10、(6)用粉碎机将固体研磨成粉末，保存在避光阴凉处备用。
11、在本专利技术的一种实施方式中，步骤(1)中所述的fsgltn和水的比例为1g:2～20ml。
12、在本专利技术的一种实施方式中，步骤(2)所述的多元酚衍生物包括但不限于3,4-二羟基苯甲醛、2,3,4-三羟基苯甲醛、3,4,5-三羟基苯甲醛。
13、在本专利技术的一种实施方式中，步骤(2)所述的fsgltn和多元酚衍生物的添加量比例为1g:20～100μmol。
14、在本专利技术的一种实施方式中，步骤(3)所述的还原剂包括2-甲基吡啶-n-甲硼烷、硼氢化钠中的一种。
15、在本专利技术的一种实施方式中，制备得到的改性冷水鱼皮明胶采用tnbs(2,4,6-三硝基苯磺酸溶液)法定量多元酚衍生物的取代度范围是10～50mol％。
16、本专利技术的第二个目的是提供一种制备多糖二醛交联剂的方法，包括如下步骤：将可溶性多糖溶于纯水中，再加入高碘酸钠，避光条件下于40～60℃油浴中搅拌反应4～8h，待反应液冷却后转移至透析袋，透析3天，将透析液冷冻干燥得到多糖二醛交联剂。
17、在本专利技术的一种实施方式中，所述的可溶性多糖包括但不限于葡聚糖、壳寡糖、普鲁兰多糖、透明质酸、糖原。
18、在本专利技术的一种实施方式中，多糖和高碘酸钠的投料质量比为1～5:1。
19、本专利技术的第三个目的是提供一种制备改性冷水鱼皮明胶组织粘合剂的方法，包括如下步骤：将改性冷水鱼皮明胶和多糖二醛交联剂分别分散于硼酸缓冲液中，置于50～60℃水浴锅中振荡溶解，待固体完全溶解后，放置在室温备用；将等体积的改性冷水鱼皮明胶溶液和多糖二醛交联剂溶液通过双管注射器混合，在25～37℃下交联，得到组织粘合剂。
20、在本专利技术的一种实施方式中，硼酸缓冲溶液的浓度为0.01～0.1m，ph为9～10。
21、本专利技术的第四个目的是请求保护依据本专利技术所述的上述制备方法制得的组织粘合剂。
22、本专利技术同时请求保护所述组织粘合剂在医药领域方面的应用。
23、有益效果：
24、(1)改性冷水鱼皮明胶和多糖二醛交联剂通过席夫碱反应形成组织粘合剂主网络结构；在此主网络的基础上，改性冷水鱼皮明胶中的多元酚结构在弱碱性条件下会被氧化成邻苯二醌，邻苯二醌之间可通过化学交联形成次网络，因此所得组织粘合剂具有双交联网络，这种双交联网络可以有效兼顾组织粘合剂的分子内聚力和表面粘附力，实现组织粘合剂在湿润环境中的高效粘附；
25、(2)通过调节fsgltn和多元酚衍生物的添加量，使得改性冷水鱼皮明胶可达到理想的多元酚修饰程度10％～20％，该改性冷水鱼皮明胶通过多糖二醛交联剂可在20s内快速成胶；制备得到的组织粘合剂为水凝胶形态；
26、(3)制备得到的组织粘合剂在pbs溶液中浸泡超过80h后无明显质量损失，多元酚基团适量修饰明胶分子中的伯胺有助于提升组织粘合剂的稳定性，同时，有助于降低组织粘合剂的降解速率；制备得到的组织粘合剂具有良好的延展性和韧性，将组织粘合剂粘附在肠衣或橡胶薄膜上，当肠衣被从原长度拉伸至120％长度时，组织粘合剂仍可保持结构完整；当橡胶薄膜被拉伸至原长度的两倍时，组织粘合剂发生了明显的形变，但没有断裂；制备得到的组织粘合剂的耐压强度达到105.7mmhg，大于人体舒张压(90mmhg)；
27、(4)制本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的多元酚衍生物包括但不限于3,4-二羟基苯甲醛、2,3,4-三羟基苯甲醛、3,4,5-三羟基苯甲醛。
3.根据权利要求1所述的一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的还原剂包括2-甲基吡啶-N-甲硼烷、硼氢化钠中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的可溶性多糖包括但不限于葡聚糖、壳寡糖、普鲁兰多糖、透明质酸、糖原；所述的可溶性多糖和高碘酸钠的投料质量比为1～5:1。
5.根据权利要求1所述的一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的改性冷水鱼皮明胶的制备，具体包括如下步骤：
6.根据权利要求1或5所述的一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，所述的改性冷水鱼皮明胶采用TNBS(2,4,6-三硝基苯磺酸溶液)法定量多元酚衍生物的取代度范围是10～50mol％。
7.根据权利要求5所述的一种组织粘合剂的制备方
8.根据权利要求5所述的一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的FSGltn和多元酚衍生物的添加量比例为1g:20～100μmol。
9.根据权利要求1～8任一所述的方法制备得到的一种组织粘合剂。
10.权利要求9所述的组织粘合剂在医药领域方面的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的多元酚衍生物包括但不限于3,4-二羟基苯甲醛、2,3,4-三羟基苯甲醛、3,4,5-三羟基苯甲醛。
3.根据权利要求1所述的一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的还原剂包括2-甲基吡啶-n-甲硼烷、硼氢化钠中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的可溶性多糖包括但不限于葡聚糖、壳寡糖、普鲁兰多糖、透明质酸、糖原；所述的可溶性多糖和高碘酸钠的投料质量比为1～5:1。
5.根据权利要求1所述的一种组织粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)所...
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