【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗，特别是用于治疗或预防癌症的化合物。本专利技术还涉及包含此类化合物的药物制剂以及此类药物制剂在治疗中的用途，特别是在治疗或预防癌症中的用途。本专利技术还涉及用于与已知抗癌剂联合治疗的此类化合物。因此，本专利技术涉及本专利技术化合物单独以及与一种以上额外或另外的抗癌剂组合在癌症治疗或预防中的用途。本专利技术还涉及单独或与一种以上另外的抗癌剂组合使用本专利技术化合物来治疗或预防癌症的方法。
技术介绍
1、癌症是一种以失去对细胞生长和增殖的适当控制为特征的疾病。美国癌症协会估计，2010年美国境内新发癌症病例超过150万，估计当年约有570,000人死于癌症。世界卫生组织估计，癌症是2010年全球主要的死亡原因，到2030年，每年因癌症造成的死亡人数将增加到1200万。
2、虽然有许多可用的疗法，但对已知抗癌药物的耐药性对患者癌症的成功治疗是一个问题。仍然存在对另外的癌症疗法的需要。
3、在某些情况下，需要能够杀死多种癌细胞类型的抗癌剂。氟尿嘧啶(fluorouracil，5-fu)是一种这样的抗癌剂，通常用于治疗多种癌症。
4、然而，许多能够杀死多种癌细胞类型的抗癌剂也会杀死非癌细胞，例如正在分裂的正常健康细胞。这在某些情况下是有问题的，因此还需要对非癌细胞无细胞毒性的广泛细胞毒性抗癌剂。此外，需要更具有特异性细胞毒性的抗癌剂，即，其杀死更小范围的癌细胞类型。这种更具特异性的抗癌剂不太可能具有不希望的脱靶效应。
5、多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma m
6、目前的疗法主要是保守的，旨在提高生活质量。诊断后，目前的多形性胶质母细胞瘤治疗遵循类似的过程：手术切除受影响的大脑区域，预计患者可以在手术后存活，然后进行放疗和化疗。多形性胶质母细胞瘤在受感染的大脑中形成触手状结构；因此，即使有指征的完全手术切除也是具有挑战性的，而且通常是不可能的。除了手术干预和放射治疗外，还有三种药物被批准用于多形性胶质母细胞瘤的治疗：
7、1)阿瓦斯汀(avastin)(rtm)(bevacizumab)—一种具有多种肿瘤适应症的血管生成抑制剂。阿瓦斯汀(rtm)被认为通过抑制肿瘤内新血管的发育来抑制肿瘤生长，从而有效地使肿瘤处于饥饿状态。avastin(rtm)在美国和日本获得批准；然而，阿瓦斯汀(rtm)在欧盟未被批准用于gbm治疗。事实上，ii期试验表明阿瓦斯汀(rtm)没有产生总体生存益处(nci 06-c-0064e)。虽然在某些试验中，阿瓦斯汀(rtm)略微提高了无进展生存期，但患者获益通常是微不足道的，并且阿瓦斯汀(rtm)治疗对复发性多形性胶质母细胞瘤的患者没有任何益处。
8、2)替莫唑胺(temodal(rtm)/temodar(rtm))(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺)—一种诱变dna烷化剂；还具有通用结构。替莫唑胺被认为通过使肿瘤dna严重突变以诱导细胞死亡来抑制多形性胶质母细胞瘤的生长。由于该作用机制，表达dna修复蛋白mgmt的细胞几乎普遍对替莫唑胺治疗具有抗性。替莫唑胺治疗可将总生存期提高2.5个月。同时，替莫唑胺治疗往往会引起显著的副作用。替莫唑胺是多形性胶质母细胞瘤的主要治疗方法。
9、3)gliadel(rtm)(卡莫司汀膜剂)(1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲)—一种具有细胞毒性的氮芥。它以生物降解膜片(disc)的形式在手术切除肿瘤后直接植入大脑。一项随机试验表明gliadel(rtm)将中位生存期提高了2.1个月。与替莫唑胺治疗的患者相比，接受gliadel(rtm)治疗的患者报告的副作用更少且更轻；然而，与替莫唑胺相比，总体存活率降低。
10、仍然存在对用于治疗多形性胶质母细胞瘤和其他癌症的其他抗癌剂的需求。特别地，仍然存在对有效治疗对替莫唑胺治疗有抗性的癌症的抗癌剂的需求。
11、人蛋白胞苷脱氨酶(cda)分别催化胞苷和脱氧胞苷水解脱氨成尿苷和脱氧尿苷。一些已知的抗癌剂是核苷/核苷酸类似物，例如吉西他滨(2,2-二氟脱氧胞苷)和阿糖胞苷(ara-c，阿糖胞苷)。cda有害地使此类抗癌剂(包括吉西他滨和阿糖胞苷)失活。仍然存在对不被cda灭活的其他抗癌剂的需求。
技术实现思路
1、本专利技术人发现了一类选定的化合物，它们在治疗多形性胶质母细胞瘤和多种其他癌症中表现出活性。此类化合物适用于抑制一般肿瘤细胞的增殖，特别是与脑癌，特别是多形性胶质母细胞瘤相关的那些肿瘤细胞。
2、在第一方面，本专利技术提供用于治疗的式(i)化合物或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐：
3、
4、式中：
5、x是包含1至20个非氢原子的基团，其包含至少一个选自醛、醇、受保护的醇、醚、酯和羧酸的官能团，并且x不是-cooh；
6、w1和w2为各自独立的o、s或nh；
7、y是h或含有1至15个非氢原子的基团；
8、z为-opg、-orz或-n(rxry)，其中rx、ry和rz独立地为h或含有1至10个非氢原子的基团；
9、r1是h或含有1至15个非氢原子的基团；
10、r2是h、-oh、-opg、-f、-cl、-br、-i或-n3；和
11、r3是h、-f、-cl、-br、-i或-n3；
12、其中pg是醇保护基团，例如乙酰基(ac)、苄基(bn)或苯甲酰基(bz)。
13、本专利技术的化合物特别用于治疗或预防癌症。因此，在另一方面，本专利技术提供用于治疗或预防癌症的式(i)化合物或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐：
14、
15、式中：
16、x是包含1至20个非氢原子的基团，其包含至少一个选自醛、醇、受保护的醇、醚、酯和羧酸的官能团，并且x不是-cooh；
17、w1和w2为各自独立地o、s或nh；
18、y是h或含有1至15个非氢原子的基团；
19、z为-opg、-orz或-n(rxry)，其中rx、ry和rz独立地为h或含有1至10个非氢原子的基团；
20、r1是h或含有1至15个非氢原子的基团；
21、r2是h、-oh、-opg、-f、-cl、-br、-i或-n3；和
22、r3是h、-f、-cl、-br、-i或-n3；
23、其中pg是醇保护基团，例如乙酰基(ac)、苄基(b本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(IIa)化合物或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防CDA在受试者中未过度表达的癌症的药物中的用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为式(IIIa)或(IIIc)的化合物或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，X为：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，X为-CHO或-CH2OH。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中，X为CHO。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中，所述化合物为5-甲酰基-2'-脱氧胞苷、5-羟甲基-2'-脱氧胞苷、5-甲酰基-2'-脱氧胞苷-5'-三磷酸或5-羟甲基-2'-脱氧胞苷-5'-三磷酸，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述化合物为5-甲酰基-2'-脱氧胞苷或5-羟甲基-2'-脱氧胞苷，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其中，所述癌症的CDA表达水平≤140每百万转录物(TPM)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其中，所述癌症中的CDA表达水平不大于在相同条件下使用相同方法测定的参考癌细胞系中CDA表达水平的90％，所述参考癌细胞系是MDA-MB-231。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中，所述癌症为源自外胚层、近轴中胚层或侧板中胚层的组织的癌症。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述癌症为源自外胚层的组织的癌症。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途，其中，所述癌症为淋巴瘤、卵巢癌、急性髓细胞白血病(AML)或慢性粒细胞白血病(CML)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的用途，其中，所述癌症对吉西他滨、阿糖胞苷、替莫唑胺或5-氟尿嘧啶的治疗具有抗性。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的用途，其中，所述药物被配制成提供10mg/kg至405mg/kg的化合物剂量。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的用途，其中，所述药物被配制用于与另外的抗癌剂一起给药。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述另外的抗癌剂选自吉西他滨、阿糖胞苷、替莫唑胺、5-氟尿嘧啶和卡莫司汀(RTM)。
18.一种化合物在制备用于治疗或预防慢性粒细胞白血病的药物中的用途，其中，所述化合物为5-羟甲基-2'-脱氧胞苷或其或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
19.一种化合物在制备用于治疗或预防淋巴瘤、急性髓细胞白血病或卵巢癌的药物中的用途，其中，所述化合物为5-甲酰基-2'-脱氧胞苷或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求18或19所述的用途，其中，所述癌症为源自外胚层、近轴中胚层或侧板中胚层的组织的癌症。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的用途，其中，所述癌症对吉西他滨、阿糖胞苷、替莫唑胺或5-氟尿嘧啶的治疗具有抗性。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的用途，其中，所述药物被配制成提供10mg/kg至405mg/kg的化合物剂量。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的用途，其中，所述药物被配制用于与另外的抗癌剂一起给药。
24.根据权利要求23所述的用途，其中，所述另外的抗癌剂选自吉西他滨、阿糖胞苷、替莫唑胺、5-氟尿嘧啶和卡莫司汀(RTM)。
25.化合物在制备用于治疗或预防i)中枢神经系统癌症和/或ii)CDA未过度表达的癌症的药物中的用途，其中，所述化合物为5-乙酰氧基甲基-2'-脱氧尿苷或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求25所述的用途，其中，所述癌症的CDA表达水平≤140每百万转录物(TPM)。
27.根据权利要求25或26所述的用途，其中，所述癌症中的CDA表达水平不大于在相同条件下使用相同方法测定的参考癌细胞系中CDA表达水平的90％，所述参考癌细胞系是MDA-MB-231。
28.根据权利要求25至27中任一项所述的用途，其中，所述癌症为源自外胚层、近轴中胚层或侧板中胚层的组织的癌症。
<...【技术特征摘要】
1.式(iia)化合物或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防cda在受试者中未过度表达的癌症的药物中的用途：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为式(iiia)或(iiic)的化合物或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐：
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，x为：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，x为-cho或-ch2oh。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中，x为cho。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中，所述化合物为5-甲酰基-2'-脱氧胞苷、5-羟甲基-2'-脱氧胞苷、5-甲酰基-2'-脱氧胞苷-5'-三磷酸或5-羟甲基-2'-脱氧胞苷-5'-三磷酸，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述化合物为5-甲酰基-2'-脱氧胞苷或5-羟甲基-2'-脱氧胞苷，或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述化合物为5-甲酰基-2'-脱氧胞苷或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其中，所述癌症的cda表达水平≤140每百万转录物(tpm)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途，其中，所述癌症中的cda表达水平不大于在相同条件下使用相同方法测定的参考癌细胞系中cda表达水平的90％，所述参考癌细胞系是mda-mb-231。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途，其中，所述癌症为源自外胚层、近轴中胚层或侧板中胚层的组织的癌症。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述癌症为源自外胚层的组织的癌症。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途，其中，所述癌症为淋巴瘤、卵巢癌、急性髓细胞白血病(aml)或慢性粒细胞白血病(cml)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的用途，其中，所述癌症对吉西他滨、阿糖胞苷、替莫唑胺或5-氟尿嘧啶的治疗具有抗性。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的用途，其中，所述药物被配制成提供10mg/kg至405mg/kg的化合物剂量。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的用途，其中，所述药物被配制用于与另外的抗癌剂一起给药。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述另外的抗癌剂选自吉西他滨、阿糖胞苷、替莫唑胺、5-氟尿嘧啶和卡莫司汀(rtm)。
18.一种化合物在制备用于治疗或预防慢性粒细胞白血病的药物中的用途，其中，所述化合物为5-羟甲基-2'-脱氧胞苷或其或其立体异构体、溶剂化物、互变异构体或药学上...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·B·罗伯逊，T·普日克里洛娃，
申请(专利权)人：赫米斯弗连有限公司，
类型：发明
国别省市：
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