【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，涉及一种苯乙烯类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(i)所示的苯乙烯类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为ahr调节剂的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防ahr蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。
技术介绍
1、芳烃受体(ahr)，也被称为二噁英受体，是转录调节因子bhlh(basic helix-loop-helix)-pas(per-arnt-sim)家族的一员。bhlh-pas家族成员的独特特征是具有pas域，此域的名称来源于最先发现具有这个基序的三个蛋白：drosophila per，human arnt和drosophila sim。pas结构域由260-310个氨基酸组成，包括两个非常保守性的疏水重复序列，称为pas-a和pas-b，由一个保守性比较差的序列所间隔。bhlh结构域负责与dna结合，串联的pas结构域(pas-a和pas-b)参与蛋白质-蛋白质相互作用和配体结合。在ahr中，配体结合发生在pas-b结构域。bhlh-pas家族成员中n端bhlh-pas区域保守较好。ahr的大部分非保守性变化发生在转录激活域，导致与其他共激活子、辅抑制子或核受体的不同蛋白-蛋白相互作用，调控不同的基因表达。
2、在没有配体存在下，ahr是存在于细胞溶质中，与多种伴侣蛋白相结合，包括一个二聚体的热休克蛋白90(heat shock protein 90，hsp90)，辅助伴侣蛋白p23、ahr作用蛋白(ahr-interacting pr
3、研究表明，ahr参与细胞生理、宿主防御、免疫细胞增殖分化和解毒等生理过程。ahr在免疫系统的许多细胞中表达，包括树突状细胞、巨噬细胞、t细胞和nk细胞等。
4、由于ahr的配体结合位点是结构灵活的，许多小分子可以作为配体，包括外源性配体如多环芳烃、二噁英和多氯联苯等；内源性配体如色氨酸降解的代谢产物，食物来源的配体和细菌、微生物代谢途径的产物。例如ahr调节剂本维莫德是由昆虫病原线虫的细菌共生体产生的天然衍生小分子，是全球首个上市的芳烃受体激动剂，可用于治疗多种自身免疫性疾病，如银屑病、湿疹等。但是本维莫德由于自身的结构特点，例如存在光不稳定现象，在光照下易降解，限制了其应用。因此，开发更稳定的ahr调节剂，对于扩大其临床应该范围和降低潜在的副作用，意义重大。
5、公开的相关专利申请包括wo2018068131a1、cn113797159a、cn112811985a、cn111759803b和cn113004127a等。
技术实现思路
1、本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
2、
3、其中：
4、环a为芳基或杂芳基；
5、r1、r2和r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、-nrn1rn2、-c(o)nrn3rn4、-or5a、-c(o)or5b、-nrn5c(o)r6a、-s(o)pnrn6rn7、-c(o)r6b、-oc(o)r6c、-s(o)qr6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-nrn8rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
6、r5和r6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、-nrn1rn2、-c(o)nrn3rn4、-c(o)or5b、-nrn5c(o)r6a、-s(o)pnrn6rn7、-c(o)r6b、-s(o)qr6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-nrn8rn9、羟基、羟烷基和l中的一个或多个取代基所取代；且r5和r6不同时为氢原子；
7、各个r4相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、-nrn1rn2、-c(o)nrn3rn4、-or5a、-c(o)or5b、-nrn5c(o)r6a、-s(o)pnrn6rn7、-c(o)r6b、-oc(o)r6c、-s(o)qr6d、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-nrn8rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
8、其条件是，
9、i)当为且为时，r6不为甲基、氰基和苯基；或者r5不为羧基；
10、ii)当为且为时，r6不为
11、iii)当为且为时，r6不为
12、l选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-nrn10rn11、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
13、r5a和r5b在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-nrn8rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
14、r6a、r6b、r6c和r6d在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-nrn8rn9、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
15、rn1、rn2、rn3、rn4、rn5、rn6、rn7、rn8、rn9、rn10和rn11在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为苯基或5至6元杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R1选自氢原子、羟基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R2选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R3为氢原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R5和R6中的一个为氢原子，另一个为卤素。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：n为0。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
10.一种通式(IA)或通式(I-1A)所示的化合物或其盐：
11.根据权利要求10所述的通式(IA)或通式(I-1A)所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：
12.一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
13.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求13所述的药物组合物在制备用于调节AhR蛋白的药物中的用途；优选在制备用于激动或拮抗AhR蛋白的药物中的用途。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求13所述的药物组合物在制备AhR调节剂中的用途，优选在制备AhR激动剂或AhR拮抗剂中的用途。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防AhR蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述的疾病或病症选自癌症、眼科相关疾病、自身免疫性疾病、病毒感染性疾病、免疫性疾病、中枢神经系统疾病、炎性或阻塞性呼吸道疾病、炎性疾病和其他具有免疫学因素的病症或不适。
18.根据权利要求16所述的用途，其中所述的疾病或病症选自皮肤病、急性肺损伤、成人/急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、眼部过敏、结膜炎、干眼症、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、痛风、类风湿性关节炎、糖尿病、神经退行性疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、肾癌、食管癌、脑癌、淋巴瘤、胶质瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌和结直肠癌；优选地，所述皮肤病选自银屑病、痤疮、白癜风和特异性皮炎。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为苯基或5至6元杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中：r1选自氢原子、羟基、卤素、c1-6烷氧基和c1-6烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中：r2选自氢原子、卤素和c1-6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中：r3为氢原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中：r5和r6中的一个为氢原子，另一个为卤素。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中：n为0。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：
10.一种通式(ia)或通式(i-1a)所示的化合物或其盐：
11.根据权利要求10所述的通式(ia)或通式(i-1a)所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：
12.一种制备通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
13.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至9中任一...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈庚辉，韩自省，蔡亚仙，蔡开明，贾剑敏，
申请(专利权)人：上海泽德曼医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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