【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及咪唑衍生物的制备方法。
技术介绍
1、麻醉药物的出现对现代医学的意义十分重大，麻醉可以减轻患者在手术过程的疼痛以及其他不适症状。麻醉药物一经发现就在临床上广泛使用。麻醉药主要分为静脉麻醉药(依托咪酯、丙泊酚)、吸入性麻醉药(异氟烷、七氟烷)、局部麻醉药(普鲁卡因、丁卡因)等。
2、静脉麻醉药是一种通过静脉注射后进入血液循环作用于中枢神经系统而发挥全身的麻醉、镇静等作用的药物。静脉麻醉药在使用过程中操作方便，麻醉诱导过程平稳，而且起效迅速。对患者对呼吸道无刺激，对生理干扰小，效果确切。但是也存在个体差异的问题，无法连续监测患者的血药浓度，使用价格较高，尤其是在大手术价格昂贵。在诱导期会引起血压波动，药物代谢也受肝肾功能的影响。
3、依托咪酯广泛应用于临床麻醉和icu镇静。在用于全麻时候具有起效快、持续时间短等特点。在体内代谢率高而且无明显蓄积，依托咪酯对呼吸无明显抑制作用，对心血管功能影响轻微，血流动力学稳定。但依托咪酯也有一定的副作用，通过抑制11-β羟化酶的相关活性，进而抑制了肾上腺皮质激素的合成，患者会出现全身不适、乏力、食欲减退、恶心、头晕和低血压等症状，持续应用能抑制肾上腺皮质功能甚至引起危重患者病死率的增加。同时随着依托咪酯用量的增加，其苏醒时间延长，限制了其在持续输注的应用。现有技术对依托咪酯进行优化和改造，使其快速代谢，从而达到降低皮质激素抑制的作用。因此，依托咪酯的优化和改造以及制备方法的改进对于临床麻醉用药的开发具有重要意义。
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1、本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提供一种咪唑衍生物的制备方法，通过本专利技术的方法制备的化合物治疗窗宽，麻醉起效时间快，用药安全性高；半衰期长，麻醉持续期长，有利于麻醉维持的同时，苏醒恢复快，且本专利技术的制备方法产物收率和质量均较好。
2、为此，本专利技术提供式i所示化合物的制备方法。根据本专利技术的实施方案，所述方法包括以下步骤：
3、(1)化合物sm1经还原剂还原反应，生产化合物m1；
4、(2)化合物m1与化合物sm2发生光延反应，制备获得化合物m2；
5、(3)化合物m2在碱性条件下水解，获得化合物m3；
6、(4)化合物m3与r1-oh，在第一催化剂、第二催化剂和有机碱作用下反应，获得式i所示化合物。
7、
8、其中r1选自c1-c20烷基、c1-c10烷氧基、c3-c20环烷基、c3-c10环烯基、c3-c20环氧烷基、c3-c10环氧烯基、c3-c10环烯基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述c1-c20烷基、c1-c10烷氧基、c3-c20环烷基、c3-c10环烯基、c3-c20环氧烷基、c3-c10环氧烯基、c3-c10环烯基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
9、所述取代基选自氢、卤素、-cn、-oh、羰基、-sh、-no2、c1-c10烷基、c3-c10环烷基、c1-c10烷氧基、c3-c10环氧烷基、c3-c10环烯基、羰基取代的c2-c10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基，
10、氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于具有比氢更大的原子质量使得c-d键比c-h键更加稳定(6-9倍)。将药物分子中的氢用氘取代后，可以减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。本专利技术提供的制备方法获得的化合物，治疗窗(治疗指数)宽，麻醉起效时间快，用药安全性高；半衰期长，麻醉持续期(代谢半衰期)长，有利于麻醉维持的同时，更意料不到的是苏醒恢复快，且制备方法产物收率和质量均较好。
11、根据本专利技术的实施方案，式i所示化合物中r1选自c1-c10直链烷基、c3-c10支链烷基、c3-c10环烷基、c2-c10直链或支链烷氧基、c3-c10环氧烷基、c3-c10环氧烯基、c3-c10环烯基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基；所述c1-c10直链烷基、c3-c10支链烷基、c3-c10环烷基、c2-c10直链或支链烷氧基、c3-c10环氧烷基、c3-c10环氧烯基、c3-c10环烯基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
12、所述取代基选自氢、卤素、羰基、c1-c10烷基、c3-c10环烷基、c1-c10烷氧基、c3-c10环氧烷基、c3-c10环烯基、羰基取代的c2-c10环烷基、羰基取代的3-10元含氮杂环基。
13、根据本专利技术的实施方案，式i所示化合物中r1选自c1-c5直链烷基、c3-c6支链烷基、c3-c8环烷基、c2-c6直链或支链烷氧基、c3-c8环氧烷基、c3-c6环氧烯基、c3-c8环烯基；
14、所述c1-c5直链烷基、c3-c6支链烷基、c3-c8环烷基、c2-c6直链或支链烷氧基、c3-c8环氧烷基、c3-c6环氧烯基、c3-c8环烯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氢、卤素、羰基、c3-c5环烷基、c2-c6烷氧基、c3-c6环氧烷基、c3-c5环烯基、c3-c6环氧烯基、羰基取代的c2-c5环烷基、羰基取代的3-5元含氮杂环基。
15、根据本专利技术的实施方案，r1选自c1-c5直链烷基、c3-c6支链烷基、c3-c6环烷基，所述c1-c5直链烷基、c3-c6支链烷基、c3-c6环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素或c3-c5环烷基。
16、根据本专利技术的实施方案，r1-oh选自异丙醇、环丙醇、三氟乙醇、1-羟甲基环丁烷或1-羟甲基环丙烷。
17、根据本专利技术的实施方案，步骤(1)中，所述还原反应中所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的至少之一。
18、根据本专利技术的实施方案，步骤(2)中，所述光延反应中所用的磷配体选自三苯基膦或三丁基膦。
19、根据本专利技术的实施方案，步骤(2)中，所述光延反应中所用的偶氮化合物选自偶氮二甲酸二乙酯(dead)或偶氮二甲酸二异丙酯(diad)。
20、根据本专利技术的实施方案，步骤(2)中，所述光延反应在溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中发生，优选二氯甲烷。
21、根据本专利技术的实施方案，步骤(2)中，所述光延反应中，化合物m1、化合物sm2、磷配体以及偶氮化合物的摩尔比为(1-1.5)：(1-1.5)：(1-2)：(1-2)。
22、根据本专利技术一个优选的实施方案，步骤(2)中，所述光延反应中，化合物m1、化合物sm2磷配体以及偶氮化合物的摩尔比为1:1:1.2:1.2。
23、根据本专利技术的实施方案，步骤(3)中，所述碱性条件中用到的碱性试剂包括有机碱和无机碱。
24、根据本专利技术的实施方案，步骤(3)中，所述有机碱包括选自三乙胺、n，n-二异丙基乙胺、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I所示化合物中R1选自C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；所述C1-C10直链烷基、C3-C10支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C10直链或支链烷氧基、C3-C10环氧烷基、C3-C10环氧烯基、C3-C10环烯基、3-10元杂环基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I所示化合物中R1选自C1-C5直链烷基、C3-C6支链烷基、C3-C8环烷基、C2-C6直链或支链烷氧基、C3-C8环氧烷基、C3-C6环氧烯基、C3-C8环烯基；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原反应中所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂中的至少之一。
5.根据权
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述光延反应中，化合物M1、化合物SM2、磷配体以及偶氮化合物的摩尔比为(1-1.5)：(1-1.5)：(1-2)：(1-2)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱性条件中用到的碱性试剂包括有机碱和无机碱；
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第一催化剂包括选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的至少之一；
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机碱选自胺类有机碱；
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第一催化剂与化合物M3的摩尔比为(1-1.5):1；
...【技术特征摘要】
1.式i所示化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式i所示化合物中r1选自c1-c10直链烷基、c3-c10支链烷基、c3-c10环烷基、c2-c10直链或支链烷氧基、c3-c10环氧烷基、c3-c10环氧烯基、c3-c10环烯基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基；所述c1-c10直链烷基、c3-c10支链烷基、c3-c10环烷基、c2-c10直链或支链烷氧基、c3-c10环氧烷基、c3-c10环氧烯基、c3-c10环烯基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基任选地被一个或多个取代基取代；
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式i所示化合物中r1选自c1-c5直链烷基、c3-c6支链烷基、c3-c8环烷基、c2-c6直链或支链烷氧基、c3-c8环氧烷基、c3-c6环氧烯基、c3-c8环烯基；
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原反应中所用的还原剂选自硼氢化钠、...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄岭，陈寅，朱墨，张晓花，
申请(专利权)人：远大医学营养科学武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：
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