【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于分子生物学领域，具体涉及一种脂质化合物、包含其的脂质纳米颗粒及其在制备药物递送载体中的应用以及基于所述脂质纳米颗粒的药物组合物和剂。
技术介绍
1、治疗或预防性核酸具有彻底改变疫苗接种、基因疗法、蛋白质替代疗法和其他遗传疾病疗法的潜力。自2000年开始对治疗性核酸的首次临床研究以来，核酸分子的设计及其递送方法的研究已经取得了重大进展。然而，核酸药物（包含治疗性药物和预防性药物）仍面临若干挑战，包括大多数脂质体制剂通过肝脏中的生物学过程积累，从而降低了组合物递送进靶部位中的效力。因此，减少肝脏富集，高特异性、高递送载量脂质纳米颗粒递送系统仍然有待开发。
技术实现思路
1、专利技术目的
2、本申请的目的是提供一种能够递送核酸类治疗剂或预防剂的阳离子脂质化合物、包含其的脂质纳米颗粒及其在制备药物递送载体中的应用以及基于所述脂质纳米颗粒的药物组合物和剂。
3、基于本申请阳离子脂质化合物的药物递送载体能够通过肌肉注射将核酸类治疗剂或预防剂高效递送至注射部位，并能够实现核酸在注射部位的高表达，同时核酸在内脏中的表达量较低，从而能够降低毒性。
4、解决方案
5、为实现本专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：
6、第一方面，本专利技术提供了一种如式（i）所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，
7、；
8、其中：
9、y1和y2各自独立地为-oc (=o)-或-c (=o
10、l1和l2各自独立地为键、任选地取代的c1-c18亚烷基；
11、r1和r2各自独立地为h或c1-c8直链或支链烷基；
12、r3和r4各自独立地为任选被羟基取代的c1-c8直链或支链烷基；
13、m为1~10之间的整数；
14、n为1~10之间的整数。
15、作为优选，所述l1和l2各自独立地为未取代的c2-c14亚烷基。
16、作为优选，所述r1和r2各自独立地为h或c1-c8直链烷基；进一步优选地，所述r1和r2各自独立地为h或c6-c8直链烷基。
17、作为优选，所述r3和r4各自独立地为任选被羟基取代的c1-c4直链或支链烷基；进一步优选地，所述r3和r4各自独立地为甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基；更进一步优选地，所述r3和r4各自独立地为甲基或羟乙基。
18、作为优选，m为5~7之间的整数；
19、作为优选，n为5~7之间的整数。
20、在优选的具体实施方案中，所述化合物选自如以下所示化合物：
21、；
22、；
23、；
24、；
25、；
26、；
27、；
28、；
29、；
30、。
31、优选地，所述化合物选自如上表所示的化合物1、2、3、4、5、6、7、10，进一步优选为化合物3、4、5、7，更进一步优选为化合物3、5或7，最优选为化合物5或7。
32、上述方面中，所述“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有期望的药理学活性的本申请化合物的盐。这样的盐包括与以下酸形成的酸加成盐：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸诸如1 ,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4 ,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂族单和二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡萄庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基-取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包括在存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时可以形成的碱加成盐。可接受的无机碱包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡糖胺等。应当认识到，形成本申请记载内容的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子不是至关重要的，只要所述盐作为整体是药理学上可接受的即可。
33、上述方面中，所述“前药”是指一种化合物，如治疗剂，其可在生理条件下或通过溶解转化为生物活性化合物。前药通常在体内快速转化以产生母体化合物，例如通过在血液中水解。前药化合物通常在哺乳动物有机体中具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优势。术语“前药”还意指包括任何共价键合载体，当将该前药施用于哺乳动物受试者时，其在体内释放活性化合物。前药包括羟基、氨基或巯基与任何基团结合的化合物，当前药给哺乳动物受试者服用时，这些基团分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的示例包括但不限于: 醋酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物或胺官能团的酰胺衍生物等。
34、上述方面中，所述“立体异构体”是这样的给定化合物的异构体：其中，相同的原子键合到相同的其它原子，但其中那些原子的三维构型不同。“对映异构体”是给定化合物的立体异构体，其像左手和右手一样是彼此的镜像。“非对映异构体”是给定化合物的并非对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心(也被称作立构中心或立体中心)，它是携带多个基团的分子中的任意点(尽管不一定是原子)，使得任意2个基团的互换产生立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，尽管其它原子也可能成为有机和无机化合物中的立构中心。分子可以具有多个立构中心，从而产生它的许多立体异构体。在其立体异构现象归因于四面体立体中心(例如，四面体碳)的化合物中，假定可能的立体异构体的总数不会超过2n，其中n是四面体立构中心的数目。具有对称性的分子经常具有比立体异构体的最大可能数目更小的数目。对映异构体的50:50混合物被称作外消旋混合物。可替换地，可以富集对映异构体的混合物，使得一种对映异构体以大于50％的量存在。通常，使用本领域已知的技术，可以拆分或分离对映异构体和/或非对映异构体。预期对于尚未定义其立体化学的任何立构中心或手性轴，该立构中心或手性轴可以以它的r形式、s形式或作为所述r形式和s形式的混合物(包括外消旋混合物和非外消旋混合物)存在。本文中使用的短语“ 基本上不含有其它立体异构体”是指所述组合物含有≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％、或最优选≤1％的另外一种或多种立体异构体。
35、第二方面，本专利技术提供了一种脂质纳米颗粒，其包含如上述第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。
36、进一步地，所述脂质纳米颗粒还可以包含至少一种辅助性脂质，与药物或具有药物活性的分子/剂混合后实现包封并实现药物的有效递送本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其特征在于，所述L1和L2各自独立地为未取代的C2-C14亚烷基；
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其特征在于，所述R1和R2各自独立地为H或C6-C8直链烷基；
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其特征在于，所述化合物选自如下表所示化合物：
5.一种脂质纳米颗粒，其包含如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。
6.根据权利要求5所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒进一步包含辅助性脂质，所述辅助性脂质选自磷脂、类固醇、聚合物缀合脂质和可修饰的脂质中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述磷脂选自DOPE、DSPC、DPPC、DMPC、DOPC、POPC、SM 中的任一种或其组合；
8.根据权利要求7所述的脂质纳
9.根据权利要求6-8任一项所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体与所述辅助性脂质的摩尔比为1：（0.5~2）。
10.根据权利要求9所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体与所述辅助性脂质的摩尔比为1：（0.6~1.5）。
11.根据权利要求10所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体与所述辅助性脂质的摩尔比为1：（0.8~1.2）。
12.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体或者如权利要求5-11任一项所述的脂质纳米颗粒在制备药物递送载体中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗剂或预防剂。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述治疗剂或预防剂为核酸。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述核酸选自：单链DNA、双链DNA、单链RNA、双链RNA、短异构体、质粒DNA、互补DNA、反义核酸分子、小干扰核酸、小激活核酸、不对称干扰核酸、微小核酸、agomir、antagomir、Dicer酶底物核酸、小发夹核酸、转运RNA、信使RNA、环状RNA、自复制mRNA和适配体。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述核酸为天然核苷酸、核苷酸模拟物、功能类似物或化学修饰的核苷酸。
17.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述核酸为mRNA。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述mRNA编码至少一种抗原或其片段或其表位，或编码某种治疗性蛋白。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述抗原为致病性抗原。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于，所述抗原为肿瘤相关抗原或病原微生物抗原。
21.一种药物组合物，其包括如权利要求5-11任一项所述的脂质纳米颗粒，以及治疗剂或预防剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述治疗剂或预防剂为核酸，所述核酸包封于所述脂质纳米颗粒中。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述核酸选自：单链DNA、双链DNA、单链RNA、双链RNA、短异构体、质粒DNA、互补DNA、反义核酸分子、小干扰核酸、小激活核酸、不对称干扰核酸、微小核酸、agomir、antagomir、Dicer酶底物核酸、小发夹核酸、转运RNA、信使RNA、环状RNA、自复制mRNA和适配体。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述核酸为天然核苷酸、核苷酸模拟物、功能类似物或化学修饰的核苷酸。
25.根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述核酸为mRNA。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述mRNA编码至少一种抗原或其片段或其表位，或编码某种治疗性蛋白。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其特征在于，所述抗原为致病性抗原。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其特征在于，所述抗原为肿瘤相关抗原或病原微生物抗原。
29.根据权利要求21所述的药物...
【技术特征摘要】
1.一种如式（i）所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其特征在于，所述l1和l2各自独立地为未取代的c2-c14亚烷基；
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其特征在于，所述r1和r2各自独立地为h或c6-c8直链烷基；
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其特征在于，所述化合物选自如下表所示化合物：
5.一种脂质纳米颗粒，其包含如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体。
6.根据权利要求5所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述脂质纳米颗粒进一步包含辅助性脂质，所述辅助性脂质选自磷脂、类固醇、聚合物缀合脂质和可修饰的脂质中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述磷脂选自dope、dspc、dppc、dmpc、dopc、popc、sm 中的任一种或其组合；
8.根据权利要求7所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，所述磷脂为dope或dspc；
9.根据权利要求6-8任一项所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体与所述辅助性脂质的摩尔比为1：（0.5~2）。
10.根据权利要求9所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体与所述辅助性脂质的摩尔比为1：（0.6~1.5）。
11.根据权利要求10所述的脂质纳米颗粒，其特征在于，如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体与所述辅助性脂质的摩尔比为1：（0.8~1.2）。
12.如权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体或者如权利要求5-11任一项所述的脂质纳米颗粒在制备药物递送载体中的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗剂或预防剂。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述治疗剂或预防剂为核酸。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述核酸选自：单链dna、双链dna、单链rna、双链rna、短异构体、质粒dna、互补dna、反义核酸分子、小干扰核酸、小激活核酸、不对称干扰核酸、微小核酸、agomir、antagomir、dicer酶底物核酸、小发夹核酸、转运rna、信使rna、环状rna、自复制mrna和适配体。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述核酸为天然核苷酸、核苷酸模拟物、功能类似物或化学修饰的核苷酸。
17.根据权利要求15所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，陈建新，
申请(专利权)人：传信生物医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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