用作组织蛋白酶Ｓ抑制剂的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的２－氰基嘧啶化合物的游离形式或盐形式以及可能时的互变异构形式作为组织蛋白酶Ｓ活性抑制剂的用途，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｘ如说明书和权利要求中所定义。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2005年8月16日、申请号为200580034401.8、专利技术名称为“用作组织蛋白酶S抑制剂的化合物和组合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及新的2-氰基嘧啶衍生物、它们的制备、它们作为药物的用途、含有它们的药物组合物、这类化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途以及治疗温血动物、尤其是人的这类疾患的方法。 令人惊讶的是，已发现本文所描述的2-氰基嘧啶衍生物具有有利的药理学特性并抑制例如组织蛋白酶S的活性。式I的2-氰基嘧啶衍生物因此适合用于治疗其中组织蛋白酶S活性抑制引起有益效果的疾病。 式I的2-氰基嘧啶衍生物特别适合于治疗和预防神经病变性疼痛(neuropathic pain)和以下所提及的其他疾病。 因此，本专利技术涉及式I的2-氰基嘧啶， 其中R1表示式Ia基团 其中A、E和G彼此独立地代表O、S或CH2，条件是A和E的至少一个代表CH2； 如果G是CH2，则T是O、S或键，如果G是O或S，则T是键； Ra、Rb和Rc彼此独立地代表氢或C1-C4烷基； s是0、1或2，t是1、2、3或4，p是0、1或2； R2表示卤素、C1-C4烷基、未取代或取代的芳基、5或6元杂环基、-C(O)NR4R5、-NHC(O)R4或-CH2NHC(O)R4，其中 R4代表 (a)C1-C7烷基，其未被取代或被以下基团取代卤素；氨基，其被C3-C5环烷基或C1-C6烷基单取代或二取代，后者在每种情况下未被取代或被卤素单、二或三取代；包含至少一个氮原子的未取代或取代的C4-C8-脂族杂环基；未取代或取代的芳基；未取代或取代的杂芳基；未取代或取代的螺[4.5]癸烷，其包含1或2个选自氧、氮和硫的杂原子；未取代或取代的C3-C6环烷基；或1-氮杂-(C5-C8)双环烷基； (b)未取代或取代的N-(C1-C4烷基)哌啶基或N-(C4-C6环烷基)哌啶基； (c)未取代或取代的芳基； (d)未取代或取代的C3-C6环烷基；或 (e)含有一个氮原子的未取代或取代的5或6元杂芳基；且 R5代表氢或C1-C4烷基；或 R4和R5与它们所连接的氮一起代表包含至少一个氮原子的未取代或取代的C4-C8-脂族杂环基；或 R2表示-N(R9)SO2R10， R9代表氢或C1-C4烷基；且 R10代表C1-C4烷基，其未被取代或被芳基取代；或 R9和R10一起构成基团-(CRR′)m-，其中m是2且包括2至5且包括5的整数，且R和R′均彼此独立地代表氢或C1-C4烷基； R3表示氢、卤素、苯基、未被取代或被卤素单、二或三取代的吡啶基、Y-R6或NR7R8，其中 Y代表O、CH2、S、SO、SO2或NRN，其中RN表示氢或未被取代或被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基； R6代表C1-C6烷基、苯基、五或六元含氮杂芳基-(CH2)q-，其中q是0至4的整数，或五或六元脂族杂环基-(CH2)n-，其中n是0至4的整数且杂环基部分包含至少一个环氮原子，该基团在每种情况下可以未被取代或被取代； R7和R8与它们所连接的氮一起代表未取代或取代的五或六元脂族杂环基，其中杂环基部分包含至少一个氮原子； X表示O、HN、C1-C4烷基-N、S、SO、SO2、其中g是1或2的O(CH2)gNH、其中h是1或2的(CH2)h或未被取代或被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基单、二或三取代的芳基； 及这类2-氰基嘧啶的盐和互变异构体。 上下文所使用的通用术语优选在本公开范围内具有以下含义，另有指示除外。 若对化合物、盐等使用复数，则意味着也指单数化合物、盐等。 卤素或卤代尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。 烷基尤其是具有1且包括1至7且包括7、优选1且包括1至4且包括4个碳原子的烷基，且为直链或支链的；优选地，烷基是甲基、乙基、丙基如正丙基或异丙基、丁基如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。 烷氧基尤其是甲氧基、乙氧基或丙氧基。 环烷基尤其是C3-C6环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。 包含至少一个氮原子的脂族杂环基尤其是五或六元杂环基，具有一个环氮原子和任选另外1或2个选自氮、氧和硫的环杂原子，其可以是全饱和或部分饱和的，优选咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基，且该基团可以未被取代或被取代。 在未取代或取代的芳基中，芳基优选是具有6至14个环碳原子的单、二或三环芳族烃基，尤其是苯基、萘基或芴基，更优选苯基。 本文所用的杂芳基尤其是噻吩基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，更优选噻吩基、呋喃基、吡啶基和吡唑基。 除非另外提及，本文所用术语“未取代或取代的”意指相关基团未被取代或被一个或多个、优选至多4个、尤其是1或2个选自以下的取代基取代氧代、氨基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、羟基-C1-C4烷基氨基、苯基-C1-C4烷基氨基、C3-C5环烷基氨基、二(C3-C5)环烷基氨基、N-C1-C4烷基-N-C3-C5环烷基氨基、C1-C4烷酰基氨基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、未取代或取代的C3-C6环烷基、C3-C5环烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、二(C1-C4烷基)-氨基C1-C4烷氧基、氨甲酰基、N-C1-C4烷基-氨甲酰基、N，N-二(C1-C4烷基)-氨甲酰基、硝基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基、苯甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、C1-C4烷硫基、吡啶基、C1-C4烷基吡啶基、苯基、未取代或取代的苯基、苯氧基、C1-C4烷氧基苯基、苯硫基、苯基-C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、苯基磺酰基、C1-C4烷基苯基磺酰基、C1-C4链烯基、未取代或取代的C4-C8杂环基例如C5-C7氧杂环烷基或C5-C7二氧杂环烷基、未取代或取代的C4-C8杂环氧基例如四氢吡喃氧基、未取代或取代的C4-C8杂环基C1-C4烷氧基、键合在相邻环C原子的C1-C4亚烷二氧基，及C1-C4烷基，其未被取代或被以下基团取代卤素、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、亚氨基、氰基、羧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷酰基、C1-C4烷酰氧基或未取代或取代的C4-C8杂环基。 鉴于新化合物的游离形式和它们的盐形式、包括可用作例如纯化和鉴别新化合物的中间体的那些盐形式之间的密切关系，上下文中任何对游离化合物的称谓应理解为也酌情涉及相应的盐。 盐例如作为酸加成盐优选用有机或无机酸自具有碱性氮原子的式I化合物形成，尤其是可药用盐。出于分离或纯化目的，也可能使用药学不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，仅使用可药用盐或游离化合物(适用时为药物制剂形式)，因此这些盐是优选的。 式I化合物在哺乳动物中显示有价值的药理学特性，特别可用作组织蛋白酶S抑制剂。式I化合物的组织蛋白酶S抑制效果可在体外通过测量例如重组人组织蛋白酶S的抑制作用(体外组织蛋白酶S测定法)得到证实。 该体外测定法在透明、平底96孔微量滴定板(Greiner GmbH，德本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的２－氰基嘧啶　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↓［１］表示式（Ⅰａ）基团　＊＊＊　（Ⅰａ），　其中Ａ、Ｅ和Ｇ彼此独立地代表Ｏ、Ｓ或ＣＨ↓［２］，条件是至少Ａ和Ｅ之一代表ＣＨ↓［２］；　如果Ｇ是ＣＨ ↓［２］，则Ｔ是Ｏ、Ｓ或键，如果Ｇ是Ｏ或Ｓ，则Ｔ是键；　Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ｂ］和Ｒ↓［ｃ］彼此独立地代表氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；　ｓ是０、１或２，ｔ是１、２、３或４，ｐ是０、１或２；　Ｒ↓［２］表示卤素、Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［４］烷基、未取代或取代的芳基、５或６元杂环基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［４］或－ＣＨ↓［２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↓［４］，其中　Ｒ↓［４］代表：　（ａ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基，其未被取代或被以下 基团取代：卤素；氨基，其被Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］环烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基单取代或二取代，后者在每种情况下未被取代或被卤素单、二或三取代；包含至少一个氮原子的未取代或取代的Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］－脂族杂环基；未取代或取代的苯基；未取代或取代的杂芳基；未取代或取代的螺［４．５］癸烷，其包含１或２个选自氧、氮和硫的杂原子；未取代或取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基；或１－氮杂－（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］）双环烷基；　（ｂ）未取代或取代的Ｎ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基 ）哌啶基或Ｎ－（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［６］环烷基）哌啶基；　（ｃ）未取代或取代的芳基；。...

【技术特征摘要】
GB 2004-8-17 0418353.91.式(I)的2-氰基嘧啶其中R1表示式(Ia)基团其中A、E和G彼此独立地代表O、S或CH2，条件是至少A和E之一代表CH2；如果G是CH2，则T是O、S或键，如果G是O或S，则T是键；Ra、Rb和Rc彼此独立地代表氢或C1-C4烷基；s是0、1或2，t是1、2、3或4，p是0、1或2；R2表示卤素、C1-C4烷基、未取代或取代的芳基、5或6元杂环基、-C(O)NR4R5、-NHC(O)R4或-CH2NHC(O)R4，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：TW哈特，A哈利特，横川文昭，甚目平雄，江原建，岩崎厚子，榊润一，升谷敬一，岸田雅司，入江统，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]