【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及如本文所描述和定义的通式(i)的化合物，用于制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物和药物组合物作为单独药剂或与其他活性成分组合用于治疗或预防疾病、特别是癌症或免疫功能失调的病状或与异常ahr信号传导相关联的其他病状的用途。此类化合物还可以在扩增造血干细胞(hsc)，以及在自体或同种异体移植中使用hsc来治疗患有遗传免疫性疾病和自身免疫性疾病以及各种造血病症的患者中有效用。
技术介绍
1、芳烃受体(ahr)是配体激活因子，其属于碱性螺旋-环-螺旋-per/arnt/sim家族。在配体在细胞质中结合后，ahr与其复合物以及hsp90和ahr相互作用蛋白xap2解离，从而使连接的ahr易位到细胞核。在细胞核中，ahr与ahr核转位子(arnt)二聚，然后结合异型生物质应答元件(xre)，从而促进许多不同组织中的大量靶基因的上调或下调。ahr以结合环境毒素并且诱导细胞色素p450家族的各个成员，包括消除其所需的cyp1a1、cyp1a2和cyp1b1而闻名。异型生物质对ahr的激活已经证明，此受体在一系列生理过程中发挥作用，所述生理过程包括胚胎发生、肿瘤发生和炎症(esser和rannug,pharmacol rev,2015,67:259；roman等人,pharmacol ther,2018,185:50)。
2、ahr在包括树突状细胞、巨噬细胞、t细胞、nk细胞和b细胞的许多免疫细胞类型中表达并且在免疫调节中发挥着重要作用(quintana和sherr,pharmacol
3、除了异型生物质之外，ahr还可以结合色氨酸降解的代谢产物，包括犬尿氨酸(kyn)和犬尿酸(kyna)。吲哚胺2,3双加氧酶1和2(ido1/ido2)以及色氨酸2,3-双加氧酶2(tdo2)催化kyn代谢途径的重要步骤并且在免疫细胞(ido1)和一系列癌细胞(ido1和tdo2)中表达(pilotte等人,proc nat acad sci,2012,109:2497)。作为刺激免疫系统识别和消除癌细胞的潜在新治疗，ido1的抑制剂已经吸引了广泛兴趣(cheong和sun,trendspharmacol sci,2018,39:307)。传统上，ido1的免疫抑制效应主要归因于色氨酸的水平降低，所述色氨酸激活激酶gcn2(一般性调控阻遏蛋白2)并且抑制肿瘤引流淋巴结和肿瘤微环境两者中的t细胞增殖/激活。更近期地，很明显ido抑制剂的功效中的一些功效可能是ahr激动剂的产生减少的结果。这些内源产生的ahr激动剂已显示出引发对免疫细胞的一系列影响，包括上调树突状细胞中的ido1(julliard等人,front immunol,2014,5:458)、抑制人t细胞增殖(frumento等人,j exp med,2002；196:459；terness等人,j exp med,2002；196:447；opitz等人,nature,2011,478:197)以及上调细胞毒性t淋巴细胞中的pd-1表达(liu等人,cancer cell,2018；33:480)。如上所强调的，ido1不是内源性ahr激动剂的唯一来源。tdo2主要在肝脏中表达，但其在一些癌症，显著地在恶性神经胶质瘤、肝细胞癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、肺癌和结肠直肠癌中也组成性地表达(opitz等人,nature,2011,478:197；pilotte等人,proc nat acad sci,2012,109:2497；d’amato等人,cancer res,2015,75(21):4651；hsu等人,oncotarget,2016,7(19):27584；chen等人,dis markers,2016,2016:8169724)。此类数据表明，ahr拮抗剂可能比选择性ido-1抑制剂具有更广泛的功效，因为无论其来源如何，其都会减弱内源性ahr激动剂信号传导。最近发现的另一种酶即白介素-4诱导1(il4i1)能够产生内源性ahr激动剂(sadik等人,cell,2020,182:10)，这一断言得到更多重视。
4、除了其对免疫细胞的影响之外，此类内源性激动剂还牵扯经由对肿瘤的直接影响的癌进展。例如，kyn增加人胶质母细胞瘤细胞存活和迁移(opitz等人,nature,2011,478:197)。若干项其他研究也牵扯癌症进展中的环境配体不存在的情况下的ahr。ahr阻遏物(ahrr)蛋白在若干种人癌症中充当肿瘤抑制基因(ahrr)(zudaire等人,j clin invest,2008,118:640)。乳腺癌细胞中的ahr表达和“组成型”(内源性配体驱动的)活性与肿瘤侵袭性相关(schlezinger等人,biol chem,2006,387:1175；yang等人,j cell biochem,2008,104:402)并控制与肿瘤侵袭相关联的基因表达(yang等人,oncogene,2005,24:7869)。非恶性人乳腺上皮细胞中的异位ahr表达诱导上皮向间充质转化且细胞生长速率的>50％增加(brooks和eltom,curr cancer drug targets,2011,11:654)并且ahr敲低在人乳腺癌细胞系中诱导与到侵袭性较低的表型的间充质向上皮细胞逆转一致的基因改变(nar本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中Y是任选地包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子、各自被R5和R6取代的3至6元环，例如包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子、各自被R5和R6取代的5至6元环。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中Y是5或6元含氮环。
4.根据权利要求3所述的式(I)的化合物，其中所述环是芳香族的。
5.根据权利要求3或4所述的式(I)的化合物，其中所述环独立地选自嘧啶、吡啶、三唑和噻唑，特别是嘧啶和/或吡啶。
6.根据权利要求5所述的式(I)的化合物，其中R5位于所述Y基团上的5位。
7.根据段落1至6中任一项所述的化合物，其中n是0。
8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(II)、或其药学上可接受的盐：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1独立地选自氢、-C1-3烷基、氧杂环丁烷、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3)2、-SO2CH3，例如氢或-C1-
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R1选自甲基、乙基、丙基和异丙基，特别是异丙基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2独立地选自H、甲基、-CH2OCH3、-CH2OH、CF3、-CH2N(CH3)2，诸如H或甲基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2’是甲基或H，诸如H。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3是H。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4是9或13元部分饱和或芳香族杂环(例如9至13元杂芳基)，例如选自吲哚、四氢苯并吲哚、四氢咔唑和四氢吡啶并吲哚。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R4是9元杂环，例如杂芳香族，诸如色氨酸。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R4是13元杂环，例如部分饱和杂环，诸如四氢咔唑。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R5独立地选自包括以下的基团：氧代、甲基、乙基、-CF3、-OCF3、-OCH3和卤素，诸如卤素，例如氟。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R6独立地选自甲基、乙基、-OCH3和H，诸如H。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R7是H。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R8是H。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R9独立地选自H、甲基、OCF3和-C3-5环烷基，诸如H、甲基或-C3-5环烷基，可替代地H、甲基或OCF3。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中R9’独立地选自H、F和甲基，诸如H或F。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R10独立地选自H、F和甲基，诸如H或F，特别是H。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中X是NR11。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R11是H。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中m是2。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中m是1。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中n是1。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物，所述化合物独立地选自：
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中所述化合物是3-(4-(2-(1H-吲哚-3-基)乙氧基)-7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮或其药学上可接受的盐。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至30中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物，其用于治疗、特别是癌症的治疗。
33.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
34.一种治疗方法，所述治疗方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物，例如用于治疗癌症。
35.一种制备根据权利要求1至30中任一项所述的化合物的方法，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的式(i)的化合物，其中y是任选地包含1、2或3个选自n、o和s的杂原子、各自被r5和r6取代的3至6元环，例如包含1、2或3个选自n、o和s的杂原子、各自被r5和r6取代的5至6元环。
3.根据权利要求1或2所述的式(i)的化合物，其中y是5或6元含氮环。
4.根据权利要求3所述的式(i)的化合物，其中所述环是芳香族的。
5.根据权利要求3或4所述的式(i)的化合物，其中所述环独立地选自嘧啶、吡啶、三唑和噻唑，特别是嘧啶和/或吡啶。
6.根据权利要求5所述的式(i)的化合物，其中r5位于所述y基团上的5位。
7.根据段落1至6中任一项所述的化合物，其中n是0。
8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(ii)、或其药学上可接受的盐：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r1独立地选自氢、-c1-3烷基、氧杂环丁烷、-ch2ch2oh、-ch2ch2n(ch3)2、-so2ch3，例如氢或-c1-3烷基，特别是h。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中r1选自甲基、乙基、丙基和异丙基，特别是异丙基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r2独立地选自h、甲基、-ch2och3、-ch2oh、cf3、-ch2n(ch3)2，诸如h或甲基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中r2’是甲基或h，诸如h。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中r3是h。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中r4是9或13元部分饱和或芳香族杂环(例如9至13元杂芳基)，例如选自吲哚、四氢苯并吲哚、四氢咔唑和四氢吡啶并吲哚。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中r4是9元杂环，例如杂芳香族，诸如色氨酸。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中r4是13元杂环，例如部分饱和杂环，诸如四氢咔唑。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中r5独立地选自包括以下的基团：氧代、甲基、乙基、-cf3、-ocf3、-och3和卤素，诸如卤素，例如氟。
...【专利技术属性】
技术研发人员：M·斯托克斯，M·格雷厄姆，J·希钦，T·麦金纳利，V·西里布拉西，S·康帕恩，D·斯布拉瓦蒂，
申请(专利权)人：捷豹治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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