制备吡啶-2,3-二羧酸酯化合物的方法和中间体技术

＊＊＊ （Ⅳ） 本发明专利技术提供了通过烷氧基（或烷硫基）草乙酸二烷基酯与合适取代的丙烯醛化合物在氨源和溶剂存在下反应制备吡啶－２，３－二羧酸酯衍生物的方法。本发明专利技术还提供了通式Ⅳ的有用的中间体化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物是制备除草剂2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸、其酯和盐的有用中间体，正如美国专利5,334,576和4,798,619中所述的那些。文献中报道的制备取代的吡啶-2，3-二羧酸酯的方法包括降解法，它需要危险的氧化法，如2，3-二烷基或喹啉前体的硝酸氧化或碱过氧化物氧化。常规的使用草乙酸二酯、或其金属盐从头合成吡啶-2，3-二羧酸酯，如美国专利5,047,542和JP 01125768A中所述的那些，制得的产品一般产率和纯度较低。使用卤化草乙酸二酯制备吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物虽然有效，但是它需要形成不稳定的α-卤代-β-酮酯类，如氯代草乙酸二乙酯，已知这些酯类会热分解，释放HCl气体，并构成潜在的危险和有毒的环境。令人惊奇的是已经发现使用氨基烷氧基(或烷硫基)草乙酸二酯化合物作为原料，或作为就地中间体，能经济有效地制备吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物。所以，本专利技术的目的是提供一种经济的、安全、有效和环境容许的生产吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物的方法。本专利技术的另一个目的是提供一种方便可行，易于得到的，对所述方法有用的原料来源。本专利技术方法的特点是其主要副产物是醇类和硫醇类，通过蒸馏或萃取能容易地回收这些副产物。本专利技术方法的另一个特点是回收的醇类和硫醇类可循环制备另外的原料，产生最少的废物。本专利技术化合物的优点是在常规条件范围内为热稳定和化学稳定，因此不需要专门处理，对操作人员和环境没有特别的危险。由下面的详细描述能进一步清楚了解本专利技术的特点和目的。本专利技术提供了制备通式I化合物的方法，通式I如下 其中，R4和R6各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；R5是H、卤素、任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各自独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；该方法包括在溶剂存在下，任选在升高温度下，使通式II的化合物或其碱金属盐与至少一摩尔当量的通式III化合物和氨源反应，通式II的化合物如下 其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定义与通式I所述相同；通式III化合物如下 其中R4、R5和R6的定义与通式I所述相同。本专利技术还提供了一种制备通式I的化合物的方法，通式I如下 其中，R4和R6各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；R5是H、卤素、任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各种独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；该方法包括在溶剂存在下，任选升高温度下，使通式IV的化合物与至少一摩尔当量的通式III化合物或其碱金属盐反应，通式IV的化合物如下 其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定义与通式I所述相同；通式III的化合物如下 其中R4、R5和R6的定义与通式I所述相同。本专利技术还提供了如下面通式IV的中间体化合物 其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3各自独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基。通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯化合物是制备高效的对环境有益的通式V的咪唑啉除草剂的有用中间体， 其中，R4和R6各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R5是H、卤素、任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基；苯基或取代的苯基。因此，吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物的从头合成一直受到低产率和低纯度产物或使用不稳定的卤化草乙酸酯中间体的困扰。目前，已经发现通过使通式IV的氨基烷氧基(或烷硫基)马来酸酯或富马酸酯与至少1摩尔当量的通式III的α，β-不饱和酮在溶剂存在下，并任选在升高温度下反应，可以有效地制备通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯衍生物。由下面的流程I说明本专利技术的方法，其中X、R1、R2、R3、R4、R5和R6均按上面所述。流程I 在说明书和权利要求书中使用的术语取代的苯基指被一个或多个取代基取代的苯环，这些取代基可以相同或不同，它们包括卤素、NO2、CN、OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、和/或C1-C4烷基磺酰基。卤素指Cl、Br、I或F。卤代烷基指被一个或多个相同或不同的卤素取代的烷基，卤代烷氧基指被一个或多个相同或不同的卤素取代的烷氧基。适合本专利技术方法使用的溶剂是能部分溶解或完全溶解反应物又不参与反应的任何有机溶剂。使用的有机溶剂的例子包括链烷醇、含氯烃、烃、芳烃、醚、羧酸和酯、羧酸腈、羧酰胺等，或它们的混合物。较好的溶剂是链烷醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，优选乙醇；和芳烃，如苯、甲苯、二甲苯、萘等，优选甲苯，或链烷醇和芳烃的混合物，最好是乙醇和甲苯的混合物。反应温度一般与反应时间成反比关系，即提高反应温度使反应时间减少。然而，过高的反应温度会引起不需要的副反应和分解。合适的反应温度一般在25-185℃范围；以大于40℃为佳，最好在80-100℃范围。因此，根据本专利技术的这种方法，通过在溶剂存在下，在室温至溶剂沸点的温度范围，最好在回流温度下，混合基本上等摩尔量的通式IV的氨基烷氧基(或烷硫基)二酯和通式III的α，β-不饱和酮，直到反应完成，可以方便地制得在4、5和6位有取代基的吡啶-2，3-二羧酸酯。形成的通式I的产物可采用常规的化学方法，如萃取、过滤、蒸馏、色谱法等分离。通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯还可以载带在加工流中，而不需要进一步的提纯/分离步骤。本专利技术还提供了通式IV的化合物 其中X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各自独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基。本专利技术的化合物可以IVa和IVb的顺反异构体存在。 说明书和权利要求书中，通式IV化合物指顺式异构体(IVa)、反式异构体(IVb)，或它们的混合物。较好的通式IV的化合物是其中X为O，R1是甲基、乙基或苯基的那些化合物。通过在溶剂存在下，使通式II的烷氧基(或烷硫基)草乙酸酯与氨源反应能容易地制备本专利技术的化合物。优势在于本专利技术的通式IV化合物可就地形成，不需要进一步的分离步骤，并且能和通式III的α，β-不饱和酮反应形成需要的通式I的吡啶-2，3-二羧酸酯产物。流程II所示为本专利技术的又一种方法。流程II 适合用于本专利技术的氨源包括但不限于，气态氨或铵盐，如乙酸铵、碳酸氢铵、氨基磺酸铵、甲酸铵等。较好的铵盐是乙酸铵、氨基磺酸铵或碳酸氢铵。适合本专利技术的这种方法的溶剂和温度与上面对流程I所述的相同。本专利技术的这种方法中，通式II的草乙酸酯也可以其碱金属盐使用，如下面所示，其中M是碱金属，如钠或钾。 在说明书和权利要求书中，通式II化合物指通式II的游离草乙酸酯(freeoxalacetates)和通式IIa的碱金属盐。较好的通式II化合物是其中X为O，R1是甲基、乙基或苯基的那些化合物。较好的通式III化合物是其中R4和R6是H，R5是H或任选被一个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基的那些化合物。通式II化合物是其中R4和R6是H，R5是H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式Ⅰ化合物的方法，通式Ⅰ如下： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［６］各自独立地是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯基、苯基或取代的苯基； Ｒ↓［５］是Ｈ、卤素、任选被一个或多个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烯基、苯基或取代的苯基；和 Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基或取代的苯基； 该方法包括在溶剂存在下，任选在升高温度下，使通式Ⅱ的化合物或其碱金属盐与至少一摩尔当量的通式Ⅲ化合物和氨源反应，通式Ⅱ的化合物如下： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中，Ｘ是Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基或取代的苯基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］的定义与通式Ⅰ所述相同； 通式Ⅲ化合物如下： ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］的定义与通式Ⅰ所述相同。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-6-15 09/097,8711. 一种制备通式I化合物的方法，通式I如下其中，R4和R6各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；R5是H、卤素、任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各自独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；该方法包括在溶剂存在下，任选在升高温度下，使通式II的化合物或其碱金属盐与至少一摩尔当量的通式III化合物和氨源反应，通式II的化合物如下其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定义与通式I所述相同；通式III化合物如下其中R4、R5和R6的定义与通式I所述相同。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氨源是铵盐。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的温度约为25-185℃。4. 一种制备通式I化合物的方法，通式I如下其中，R4和R6各自独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；R5是H、卤素、任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、苯基或取代的苯基；和R2和R3各种独立地是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；该方法包括在溶剂存在下，任选升高温度下，使通式IV的化合物与至少一摩尔当量的通式III化合物反应，通式IV的化合物如下其中，X是O或S；R1是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；R2和R3的定义与通式I所述相同；通式III的化合物如下其中R4、R5和R6的定...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴文雪，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]