【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，特别是涉及(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法。
技术介绍
1、(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸是一种重要的手性医药中间体，是制备瑞莱巴坦(relebactam)的重要原料之一。瑞莱巴坦是一种二氮杂双环辛烷抑制剂，具有广谱抗β内酰胺酶活性，包括a类(超广谱β内酰胺酶和kpc)和c类(ampc酶)。
2、现有的(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法存在着原料昂贵、采用化学危险试剂、操作复杂，纯度和收率偏低，难以工业化等缺陷。
3、文献chem.commun.,1996,349-350报道以l-谷氨酰胺(a-1)为起始原料，经两步反应保护氨基与羧基生成a-2，a-2用亚硝酸叔丁酯选择性水解酰胺生成a-3，a-3依次与氯甲酸乙酯和重氮甲烷反应生成重氮化物a-4，a-4在醋酸铑作用下关环生成a-5，a-5用硼氢化钠还原得到顺式还原产物a-6，a-6经水解与加氢脱保护，得到(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸。起始原料l-谷氨酰胺价格较贵且反应使用到价格昂贵的铑试剂，以及用到极危险的重氮甲烷，不利于工业化。
4、
5、专利cn107573277 a报道以式(1)所示的(3s)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯为原料，式(1)所示的(3s)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯中羟基上保护基得到式(2)所示的化合物，式(2)所示化合物的酯基得到式(3)所示化合物，式(3)所示化合物的羟基发生磺酰化反应生成式(4)所示化合物，式(4)所示化合物与式(5)所示的丙
6、
7、文献synlett 2020，31，a-d报道以(s)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-甲醛(casno：22323-80-4)为原料，经wittg反应得到化合物1，化合物1双键加氢得到化合物2，化合物2与亚磺酸胺反应生成化合物3，化合物3与tmscn发生加成反应立体选择性得生成化合物4，化合物4在酸性条件下脱保护生成化合物5，化合物5进行分子内mitsnobu反应生成化合物6，化合物6分子内取代开环得到化合物7，化合物7脱去胺基保护基生成(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸盐酸盐。此工艺存在起始物料(s)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-甲醛价格昂贵，多步采用柱层析分离，难以工业化的劣势。
8、
9、综上所述，现有技术中，(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的合成工艺存在原料昂贵、使用危险化学试剂、操作复杂，纯度和收率偏低，难以工业化的问题，因此，有必要开发出一条原料易得，成本低，避免使用危险化学试剂且纯度和收率高，有利于实现工业化的合成工艺。
技术实现思路
1、鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法，用于解决现有(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的合成工艺存在的原料昂贵、采用化学危险试剂、操作复杂，纯度和收率偏低，难以工业化的问题。
2、为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法，包括以下步骤：
3、(1)化合物i和三甲基碘化亚砜于第一溶剂中，于碱性条件下，在保护气氛下发生亲核取代反应，得到化合物ii；
4、(2)化合物ii和羟胺醚盐酸盐在保护气氛下，发生亲核加成和sn2亲核取代反应，得到化合物iii；
5、(3)化合物iii在保护气氛下，依次在甲磺酸作用和碱性条件下，依次脱除氨基保护基团和发生sn2亲核取代反应，得到化合物iv；
6、(4)化合物iv于酮类溶剂中，在酸性条件下，发生肟水解反应，得到化合物v；该步骤中化合物iv可由便宜易得的原料合成而来，成本低；
7、(5)化合物v和胺基保护试剂于第二溶剂中在碱性条件下发生亲核取代反应，得到化合物vi；
8、(6)化合物vi在还原剂作用下，于第三溶剂中，发生羰基还原反应，得到化合物vii；
9、(7)化合物vii在羟基保护试剂和催化剂作用下，于第四溶剂中，发生亲核取代反应，生成化合物viii；化合物viii(pg1＝苄氧羰基或苄基；r1＝苄基)和氢气在钯催化剂作用下，于第五溶剂中，发生脱苄氧羰基和脱苄反应，生成化合物ix；化合物ix在含氟试剂或在酸性条件下，于第六溶剂中发生脱羟基保护基反应，生成化合物(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸；
10、或：化合物vii同时脱除两个保护基得到化合物(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸；
11、或：化合物viii同时脱除三个保护基得到化合物(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸；
12、步骤(2)中，所述苄氧基胺盐酸盐的结构式为：
13、
14、其中，r2选自苄基，甲基，乙基和异丙基中的任意一种；
15、化合物i中，r1选自苄基，苯基，甲基，乙基，异丙基中的任意一种；
16、pg1选自叔丁氧羰基(boc)，苄氧羰基(cbz)，芴甲氧酰基(fmoc)，苄基，乙酰基，甲酰基，苯甲酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，三氟乙酰基，甲磺酰基和对甲苯磺酰基中的任意一种；
17、pg2选自三甲基甲硅烷基(tms)，叔丁基二甲基硅基(tbs)，三乙基甲硅烷基(tes)，三异丙基甲硅烷基(tips)，(三甲基硅)乙氧基甲基(sem)，甲氧甲基(mom)，四氢吡喃基(thp)，叔丁基(tbu)，乙酰基，甲酰基，苯甲酰基，三氟乙酰基，特戊酰基(piv)，甲磺酰基和对甲苯磺酰基中的任意一种；
18、本申请的合成工艺路线如下所示：
19、
20、优选地，本申请的合成工艺原辅料廉价易得，工艺操作简便，收率较高，纯度满足生产瑞莱巴坦要求。生产成本低，极具市场竞争力。
21、优选地，步骤(1)中，所述第一溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二乙醚、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基乙酰胺(dmac)和n-甲基吡咯烷酮(nmp)中的一种或多种。
22、优选地，步骤(1)中，所述碱性条件采用叔丁醇钾、氢化钠、二异丙基氨基锂(lda)、二(三甲基硅基)氨基锂(lihmds)中的一种。
23、优选地，步骤(1)中，亲核取代反应的温度为-15～-5℃。
24、优选地，步骤(2)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：
2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，化合物VII在羟基保护试剂作用下，在催化剂存在下或不存在下，于第四溶剂中，发生亲核取代反应，生成化合物VIII；
3.一种(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物同时脱除三个保护基，得到(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸；
4.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：
5.一种如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物和氢气在钯催化剂作用下，于第五溶剂中，发生脱苄氧羰基和脱苄反应，生成化合物IX；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂选自碳负载钯催化剂和氧化铝负载钯催化剂中的一种或两种；所述第五溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，水和四氢呋喃中的一种或多种。
7.一种(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于，如权利要求4所述的化合物在含氟试剂作用下或在酸性条件下，于第六溶剂
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，含氟试剂包括四丁基氟化铵，氢氟酸，三乙胺氢氟酸盐；所述酸性条件为盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，多甲苯磺酸，三氟醋酸，乙酸，和柠檬酸中的一种或多种的水溶液；所述第六溶剂选自乙酸，乙腈，四氢呋喃，甲醇，乙醇和异丙醇中的一种或多种。
9.一种(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于，化合物VII同时脱除两个保护基，得到(2S,5S)-5-羟基哌啶-2-甲酸；
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述化合物VII包括如下步骤的方法制得：
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述化合物IV采用包括如下步骤的方法制得：
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，
14.一种化合物V的制备方法，其特征在于，化合物IV于酮类溶剂中，在酸性条件下，发生肟水解反应，得到化合物V；
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述酮类溶剂选自丙酮，丁酮，环己酮，甲基异丁基酮和苯甲醛中的一种或多种；所述酸性条件采用盐酸、硫酸、硫酸氢盐、硝酸、磷酸、氢溴酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟醋酸和柠檬酸中的任意一种或多种的水溶液。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：
2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，化合物vii在羟基保护试剂作用下，在催化剂存在下或不存在下，于第四溶剂中，发生亲核取代反应，生成化合物viii；
3.一种(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物同时脱除三个保护基，得到(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸；
4.一种化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：
5.一种如权利要求4所述的化合物的制备方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物和氢气在钯催化剂作用下，于第五溶剂中，发生脱苄氧羰基和脱苄反应，生成化合物ix；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述钯催化剂选自碳负载钯催化剂和氧化铝负载钯催化剂中的一种或两种；所述第五溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，水和四氢呋喃中的一种或多种。
7.一种(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于，如权利要求4所述的化合物在含氟试剂作用下或在酸性条件下，于第六溶剂中发生脱保护基反应，生成(2s,5s)-5-羟基哌啶-2-甲酸；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，含氟试剂包...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶福达，李永刚，郑涛，刘行，周立王，高立国，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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