【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于晶型药物分子，具体涉及一种利鲁唑-扁桃酸晶型及其制备方法。
技术介绍
1、利鲁唑(riluzole)，化学名为2-氨基-6-三氟甲氧基-苯并噻唑，分子式为c8h5f3n2os，分子量为234.01，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：
2、
3、利鲁唑最早是由美国赛诺菲公司研制开发成功的用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症(als，渐冻人症)的药物，1996年首次在美国fda和欧盟emea批准，同年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售，1999年在中国上市。
4、利鲁唑为谷氨酸拮抗剂，是一种钠通道阻断苯并噻唑类抗惊厥药物。利鲁唑能抑制谷氨酸在突触前释放并能与受体结合防止谷氨酸的激活，也可使神经末梢及细胞体上的电位依赖性钠通道失活，刺激依赖g蛋白的信号传导过程。在体外，利鲁唑能保护所培养的运动神经元免受谷氨酸激活的毒性影响，并防止als病人因缺氧或暴露于csf中的毒性因素而导致的神经元死亡。
5、然而，利鲁唑是一种难溶性化合物，中性ph值条件下溶解度约为0.3mg/ml，其溶出是药物在体内吸收和利用的限速步骤，从而限制其在制剂中的应用。另外，虽然利鲁唑在酸性条件下溶解度会增加(ph值1.2时，其溶解度为约12mg/ml)，但其化学稳定性却急剧下降。因此，提高利鲁唑的溶解度成为其相关制剂开发的瓶颈之一。
6、由于不同晶型会直接影响药物在体内的溶解度、溶出度、生物利用度、与靶点的作用等，进而影响药效的发挥，鉴于利鲁唑举足轻重的治疗作用
7、虽然现有文献已经公开了众多的利鲁唑共晶/盐，但是对其晶型的系统研究并不全面，有待完善。因此，提供一种稳定性及药代动力学性质优异的利鲁唑的新晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
技术实现思路
1、鉴于现有技术的不足，本专利技术旨在提供一种利鲁唑-扁桃酸晶型及其制备方法。本专利技术提供的利鲁唑-扁桃酸晶型具有较好的稳定性，良好的药代动力学性质，且简单易得，具有较高的成药价值。
2、本专利技术第一方面，提供了一种利鲁唑-扁桃酸晶型，所述共晶的晶体单元中利鲁唑和扁桃酸的摩尔比为1:1。
3、一种利鲁唑-扁桃酸晶型，所述共晶使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱在6.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、26.8±0.2°处有特征峰。
4、优选的，所述共晶使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱在6.7±0.2°、8.8±0.2°、15.4±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、26.8±0.2°处有特征峰。
5、优选的，所述共晶使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射具有如图1所示的特征峰。
6、优选的，所述的利鲁唑-扁桃酸晶型，其分子式为c16h13f3n2o4s，晶体学参数是：monoclinic晶系，空间群为p21，晶胞参数α＝90°、β＝104.8715(6)°、γ＝90°，晶胞体积
7、本专利技术的另一方面提供所述利鲁唑-扁桃酸晶型的制备方法，包括以下步骤：将利鲁唑和扁桃酸溶于混合溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置，挥发析晶，过滤，干燥，即得。
8、优选的，所述混合溶剂为乙醇与其它溶剂的混合溶剂，所述其它溶剂为乙酸乙酯或乙腈或水或丙酮或三氟乙醇。
9、进一步优选的，所述混合溶剂为乙醇与丙酮的混合溶剂。
10、优选的，所述利鲁唑与混合溶剂的质量体积比为15.7：1～3，其中质量以mg计，体积以ml计。
11、进一步优选的，所述利鲁唑与混合溶剂的质量体积比为15.7：1.2～1.5，其中质量以mg计，体积以ml计。
12、优选地，所述的混合溶剂中其它溶剂与乙醇的体积比为1：1～2。
13、优选的，所述利鲁唑和扁桃酸的用量摩尔比为1:1.1～1.5。
14、进一步优选的，所述利鲁唑和扁桃酸的用量摩尔比为1:1.2。
15、优选的，所述加热温度为50～70℃。
16、优选的，所述降温析晶温度为0～30℃。
17、进一步优选的，所述降温析晶温度为10～15℃。
18、优选的，所述析晶时间为8～72h。
19、优选的，所述干燥温度为45～65℃。
20、优选的，所述干燥时间为8～12h。
21、本专利技术第三方面提供一种药物组合物，包括所述利鲁唑-扁桃酸晶型和药学上可接受的其它组份。
22、所述的其它组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
23、所述药物组合物的制备方法为：使用标准及常规技术，使本专利技术利鲁唑-扁桃酸晶型与和药学上可接受的其它组份结合制备成可用剂型。
24、所述药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂。
25、晶体结构确认：
26、本专利技术所述利鲁唑-扁桃酸晶型测试中x射线晶体数据在日本理学xtalabsynergy型号仪器上收集，测试温度293(2)k，用cu-ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
27、测试及解析本专利技术制备的利鲁唑-扁桃酸晶型结晶形式的晶体学数据：monoclinic晶系，空间本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种利鲁唑-扁桃酸晶型，其特征在于，所述晶型的晶体单元中利鲁唑和扁桃酸的摩尔比为1:1。
2.根据权利要求1所述的利鲁唑-扁桃酸晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在6.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、26.8±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的利鲁唑-扁桃酸晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱在6.7±0.2°、8.8±0.2°、15.4±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、26.8±0.2°处有特征峰。
4.根据权利要求1所述的利鲁唑-扁桃酸晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射具有如图1所示的特征峰。
5.根据权利要求1所述的利鲁唑-扁桃酸晶型，其特征在于，所述晶型的晶体学参数为：monoclinic晶系，空间群为P21，晶胞参数α＝90°、β＝104.8715(6)°、γ＝90°，晶胞体积
6.根据权利要求1-5任一权利要求所述的
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为乙醇与其它溶剂的混合溶剂，所述其它溶剂为乙酸乙酯或乙腈或水或丙酮或三氟乙醇。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述利鲁唑与混合溶剂的质量体积比为15.7:1～3，其中质量以mg计，体积以ml计。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度为50～70℃。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述降温析晶温度为0～30℃。
...【技术特征摘要】
1.一种利鲁唑-扁桃酸晶型，其特征在于，所述晶型的晶体单元中利鲁唑和扁桃酸的摩尔比为1:1。
2.根据权利要求1所述的利鲁唑-扁桃酸晶型，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱在6.7±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、26.8±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的利鲁唑-扁桃酸晶型，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱在6.7±0.2°、8.8±0.2°、15.4±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、23.0±0.2°、26.8±0.2°处有特征峰。
4.根据权利要求1所述的利鲁唑-扁桃酸晶型，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射具有如图1所示的特征峰。
5.根据权利要求1所述的利鲁唑-扁桃酸晶型，其特征在于，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠，翟立海，郑家芳，夏祥来，张明明，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。