【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种pi3k(磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶)δ抑制剂原料药合成过程中的掩味方法，属于医药。
技术介绍
1、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶(pi3k)是参与各种主要细胞功能(包括细胞生长、增殖、分化、运动、存活、代谢和细胞内运输)的酶家族。它们是能够磷酸化磷脂酰肌醇的激酶。磷酸化的磷脂酰肌醇称为磷酸肌醇，它在信号转导和膜运输中发挥重要作用。pi3k家族根据结构、调节和底物特异性分为三类(i、ii和iii)。根据序列相似性将i类pi3k进一步分为ia类和ib类。ia类pi3k包含三种密切相关的激酶:pi3kα、pi3kβ和pi3kδ,它们作为由催化亚基(p110α、p110β或p110δ)和调节亚基(p85)组成的异二聚体存在。pi3kα和pi3kδ响应于通常通过受体酪氨酸激酶(rtk)的信号传导，而pi3kγ通过g蛋白偶联受体(gpcr)传导信号，且pi3kβ通过上述两者传导信号。pi3kα和pi3kβ同种型的表达普遍存在，而pi3kδ和pi3kγ的表达模式似乎更受限制，这两种同种型主要在白细胞中发现。
2、pi3kδ的相对受限的表达模式以及在小鼠研究(其中pi3kδ是遗传失活的或过度激活的或药理学失活的)中积累的数据表明该同种型在适应性免疫系统中发挥主要作用。在小鼠中，在b细胞中pi3kδ的功能丧失损害t细胞非依赖性抗体应答，但对类别转换重组(csr)和体细胞高度突变(shm)没有影响，这两者对于抗体成熟和多样性都是必需的；而成熟b细胞中pi3kδ的过度激活干扰csr和shm，并抑制抗原特异性
3、cn111051312a公开了一系列咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物作为pi3kδ抑制剂，其中3-[(1s)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基]-5-氯-6-氟-n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲酰胺
4、
5、及其药学上可接受盐(特别是富马酸盐)，是一种磷酸肌醇-3-激酶(pi3ks)小分子抑制剂。该分子是一种具有刺鼻苦味的药物，在原料药合成的过程中，合成人员长期接触到嗅觉上的刺激性苦味，不仅造成药物合成实验室环境较差，且在严重情况下会威胁到人员生命健康。
6、药物合成实验室作为制药工程的重要场所，维持实验室良好的工作环境十分重要，关乎实验室工作人员的工作体验和工作效率，以及实验室各项工作的顺利展开。由于药物合成实验室自身特性，在药物合成过程中涉及类型多样的化学药品，部分药品在合成实验过程中会散发刺激性气味，使实验人员苦不堪言，不利于开展工作及提高工作效率，长期在散发刺激性气味的实验室里工作也会影响实验人员的生理和心理健康。因此，针对药物合成实验室的不足进一步强化管理，创设良好的实验室环境，有利于保证实验室工作人员的健康和实验室的正常运作。现有的药物合成实验室主要通过完善通风设备，对实验室进行循环通风实现药物刺激性味道的去除，但是针对类似3-[(1s)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基]-5-氯-6-氟-n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲酰胺的药物，其强烈苦味很难只通过通风设备驱散，刺激性味道依然会长时间存在于实验室和药物合成的全过程。因此，探索解决药物合成过程中药物苦味的办法，改善实验室的工作环境，是药物合成人员的研究方向。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种pi3k(磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶)δ抑制剂原料药合成过程中的掩味方法。申请人发现该掩味方法能很大程度掩盖在合成过程中药物散发的刺激性苦味。
2、本专利技术的掩味方法有如下优点：相对于一般操作的单一乙醇成盐结晶和直接高温烘干的烘干工艺，本专利技术中原料药的合成工艺为混合溶液结晶体系，并采用控制温度湿度的两步分级烘干。在本专利技术的合成工艺为混合溶液结晶体系中，游离态的活性药物成分的苦味在形成溶液时被溶剂掩盖，同时活性成分的富马酸盐的苦味在溶液中也被溶剂掩盖。另外，本专利技术采用控制温度湿度的烘干工艺大大降低了烘干过程中原料药的苦味。因此，该合成方法有效降低了合成过程中药物散发的刺激性苦味，改善实验室工作环境，有利于实验室工作人员的身心健康，提高工作体验和工作效率；而且也改善了后续患者用药的顺应性。
3、一种pi3kδ抑制剂原料药合成过程中的掩味方法，包括以下步骤：
4、1)将游离态的活性药物成分3-[(1s)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基]-5-氯-6-氟-n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲酰胺溶于极性溶剂中形成活性药物成分溶液，将富马酸溶于同种类的极性溶剂中形成富马酸溶液；
5、2)以搅拌方式将富马酸溶液缓慢加入活性药物成分溶液中，缓慢析出3-[(1s)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基]-5-氯-6-氟-n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲酰胺富马酸盐；
6、3)加入非极性溶剂溶剂，搅拌得到原料药的混悬液；
7、4)将步骤3)得到的混悬液投入过滤、干燥、洗涤一体机中进行过滤、洗涤滤饼得到过滤后的原料药；和
8、5)在过滤、干燥、洗涤三合一一体机中对过滤后的原料药进行烘干处理。
9、优选地，游离态的活性药物成分3-[(1s)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基]-5-氯-6-氟-n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲酰胺与富马酸分别溶相同的极性溶剂中，各自形成溶液。优选地，所述的极性溶剂选自乙醇、甲醇、正丙醇、和异丙醇，最优选为乙醇。
10、优选地，所述的非极性溶剂选自正己烷、正庚烷、甲基环己烷、和甲基叔丁基醚，最优选为正庚烷。
11、所述的pi3kδ抑制剂原料药为3-[(1s)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基]-5-氯-6-氟-n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲酰胺富马酸盐。
12、在本专利技术的一个优选实施方式中，步骤5)的烘干处理包括(a)，采用干燥氮气吹扫过滤的湿滤饼以控制极性溶剂和非极性溶剂的残留；和/或，(b)通过控制温度和相对湿度进行水分吸收得到原料药。
13、所述干燥氮气的温度为-10至0℃，优选为-5℃。氮气吹扫时间为1至10小时，或者1至5小时，或者2-4小时。
14、烘干处理(a)中控制极性溶剂和非极性溶剂的浓度分别低于6000ppm,优选低于5000ppm、1000ppm、600ppm，更优选极性溶剂的浓度为284ppm和非极性溶剂的浓度为530ppm。
15、优选地，所述步骤5)烘干处理(本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种PI3Kδ抑制剂原料药合成过程中的掩味方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的掩味方法，其特征在于，所述的极性溶剂选自乙醇、甲醇、正丙醇和异丙醇，优选为乙醇。
3.根据权利要求1或2所述的掩味方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自正己烷、正庚烷、甲基环己烷和甲基叔丁基醚，优选为正庚烷。
4.根据权利要求1-3任一所述的掩味方法，其特征在于，所述的PI3Kδ抑制剂原料药为3-[(1S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基]-5-氯-6-氟-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲酰胺富马酸盐。
5.根据权利要求1-4任一所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤5)的烘干处理包括(a)，采用干燥氮气吹扫过滤的湿滤饼以控制极性溶剂和非极性溶剂的残留；和/或，(b)通过控制温度和相对湿度进行水分吸收得到原料药。
6.根据权利要求5所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤5)的烘干处理(a)中控制极性溶剂和非极性溶剂的浓度分别低于6000ppm，优选低于5000pp
7.根据权利要求5或6所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤5)烘干处理(b)中温度控制在10-40℃，优选温度控制在15-35℃，更优选温度控制在20-30℃。
8.根据权利要求5-7任一所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤5)的烘干处理(b)中相对湿度控制在30-80％，优选相对湿度控制在40-70％，更优选相对湿度控制在50-60％。
9.根据权利要求5-8任一所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤5)的烘干处理(b)中进行水分吸收得到的原料药含有1-7％的水分含量，优选为含有1-6％的水分含量，更优选为含有2-5％的水分含量。
10.根据权利要求1-9任一所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤1)中，活性药物成分溶液的浓度为0.1-0.3g/mL，优选为0.125-0.2g/mL，更优选为0.125g/mL、0.15g/mL、0.175g/ml或0.2g/mL。
11.根据权利要求1-10任一所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤1)中，富马酸溶液的浓度为0.05-0.25g/mL，优选为0.1-0.2g/mL，更优选为0.1g/ml、0.15g/mL或0.2g/mL。
12.根据权利要求1-11任一所述的掩味方法，其特征在于，所述游离态的活性药物成分和富马酸的质量比为3：1至9：1，优选为4：1至8：1，更优选为4：1、5：1或6：1。
13.根据权利要求1-12任一所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤1)中使用的极性溶剂的总和与所述步骤3)中的非极性溶剂的体积比为1：4至4：1；优选为1：2至2：1；更优选为1：1或3：5。
14.一种根据权利要求1-13任一所述的掩味方法制备得到的3-[(1S)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基]-5-氯-6-氟-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲酰胺富马酸盐原料药。
...【技术特征摘要】
1.一种pi3kδ抑制剂原料药合成过程中的掩味方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的掩味方法，其特征在于，所述的极性溶剂选自乙醇、甲醇、正丙醇和异丙醇，优选为乙醇。
3.根据权利要求1或2所述的掩味方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自正己烷、正庚烷、甲基环己烷和甲基叔丁基醚，优选为正庚烷。
4.根据权利要求1-3任一所述的掩味方法，其特征在于，所述的pi3kδ抑制剂原料药为3-[(1s)-1-(8-氨基-1-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基]-5-氯-6-氟-n-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-[(丙-2-基)氧基]苯甲酰胺富马酸盐。
5.根据权利要求1-4任一所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤5)的烘干处理包括(a)，采用干燥氮气吹扫过滤的湿滤饼以控制极性溶剂和非极性溶剂的残留；和/或，(b)通过控制温度和相对湿度进行水分吸收得到原料药。
6.根据权利要求5所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤5)的烘干处理(a)中控制极性溶剂和非极性溶剂的浓度分别低于6000ppm，优选低于5000ppm、1000ppm、600ppm，更优选极性溶剂的浓度为284ppm和非极性溶剂的浓度为530ppm。
7.根据权利要求5或6所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤5)烘干处理(b)中温度控制在10-40℃，优选温度控制在15-35℃，更优选温度控制在20-30℃。
8.根据权利要求5-7任一所述的掩味方法，其特征在于，所述步骤5)的烘干处理(b)中相对湿度控制在30-80％，优...
【专利技术属性】
技术研发人员：石敏，陈辉，薛超，许文清，李菁，
申请(专利权)人：百济神州苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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