【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及基于细胞(例如，t细胞)的癌症免疫疗法，所述基于细胞的癌症免疫疗法涉及施用经修饰为具有表达水平降低的nr4a基因和/或蛋白质以及过表达的c-jun的免疫细胞。
技术介绍
0、专利技术背景
1、癌症免疫疗法依赖于让t细胞(免疫系统感染和患病细胞的主要杀手)攻击和杀伤肿瘤细胞。然而，免疫疗法有一个重要的绊脚石：t细胞的杀伤能力会减弱，这种现象通常被称为耗竭。免疫检查点阻断、嵌合抗原受体(car)t细胞疗法和t细胞受体工程化(tcr)t细胞疗法是利用从患者中分离的功能活性t细胞的治疗，并且需要高功能t细胞才能有效。这些t细胞在离体被工程化和扩增以识别靶癌细胞上的特异性抗原。
2、当免疫系统被迫长时间具有活性时，诸如持续的病毒感染或癌症的进展，效应t细胞可能会耗竭。耗竭的t细胞的一个标志是免疫检查点蛋白(如pd-1和ctla-4)的表达增加，这可以导致这些t细胞停止工作(即，变得无功能)。免疫检查点抑制剂阻断这些检查点蛋白，这样做可以增加针对肿瘤的免疫反应。一些研究表明，阻断耗竭t细胞中检查点蛋白的活性无法达到这一目的。这很重要，因为所谓的热肿瘤(即那些包含高水平免疫细胞并且因此应该是对免疫疗法有反应的理想候选物的肿瘤)通常含有主要由耗竭t细胞组成的群体。此外，肿瘤微环境可以诱导衰老和耗竭细胞表型。因此，设计逆转和/或预防这些耗竭状态的策略对于提高免疫疗法效果至关重要。
技术实现思路
1、在一些方面，本公开提供了一种细胞组合物，所述细胞组合物包含经修饰的免
2、在一些方面，与参考细胞组合物(例如，其中细胞尚未被修饰以表达较低水平的nr4a基因和/或nr4a蛋白的对应细胞组合物)相比，所述经修饰的免疫细胞群体中nr4a基因和/或nr4a蛋白的表达水平降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约100％。
3、在一些方面，经修饰的免疫细胞包括淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞及它们的任何组合。在一些方面，淋巴细胞包括t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、淋巴因子激活的杀伤细胞、自然杀伤(nk)细胞及它们的任何组合。在一些方面，淋巴细胞是t细胞。在一些方面，t细胞包含嵌合抗原受体(car)和/或t细胞受体(tcr)，例如工程化tcr。在一些方面，经修饰的免疫细胞包含特异性结合至肿瘤抗原的car和/或tcr。在一些方面，car和/或tcr特异性结合cd19、trac、tcrβ、bcma、cll-1、cs1、cd38、cd19、tshr、cd123、cd22、cd30、cd70、cd171、cd33、egfrviii、gd2、gd3、tn ag、psma、ror1、ror2、gpc1、gpc2、flt3、fap、tag72、cd44v6、cea、epcam、b7h3、kit、il-13ra2、间皮素、il-l lra、psca、prss21、vegfr2、lewisy、cd24、pdgfr-β、ssea-4、cd20、叶酸受体α、erbb2(her2/neu)、muc1、muc16、egfr、ncam、前列腺酶(prostase)、pap、elf2m、肝配蛋白b2、igf-i受体、caix、lmp2、gploo、bcr-abl、酪氨酸酶、epha2、岩藻糖基gm1、sle、gm3、tgs5、hmwmaa、o-乙酰基-gd2、叶酸受体β、tem1/cd248、tem7r、cldn6、gprc5d、cxorf61、cd97、cd179a、alk、聚唾液酸、plac1、globoh、ny-br-1、upk2、havcr1、adrb3、panx3、gpr20、ly6k、or51e2、tarp、wtl、ny-eso-1、lage-la、mage-al、豆荚蛋白(legumain)、hpv e6,e7、mage al、etv6-aml、精子蛋白17、xage1、tie 2、mad-ct-1、mad-ct-2、fos相关抗原1、p53、p53突变体、prostein、存活蛋白(survivin)和端粒酶、pcta-1/半乳糖凝集素8、melana/martl、ras突变体(例如，包括kras、hras、nras突变体蛋白)、htert、肉瘤易位断点、ml-iap、erg(tmprss2 ets融合基因)、na17、pax3、雄激素受体、细胞周期蛋白bl、mycn、rhoc、trp-2、cyp1b1、boris、sart3、pax5、oy-tes1、lck、akap-4、ssx2、rage-1、人端粒酶逆转录酶、ru1、ru2、肠羧酸酯酶、mut hsp70-2、cd79a、cd79b、cd72、lair1、fcar、lilra2、cd300lf、clec12a、bst2、emr2、ly75、gpc3、fcrl5、igll1或它们的任何组合。
4、在一些方面，car和/或tcr特异性结合至ror1。在一些方面，car包含衍生自r12、r11、2a2或它们的任何组合的抗原结合结构域。在一些方面，car包含含有seq id no:17的重链可变结构域和含有seq id no:21的轻链可变结构域。
5、在一些方面，经修饰的免疫细胞群体具有小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％或小于约5％的效应t细胞。在一些方面，经修饰的免疫细胞群体包含至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或约100％的初始t(tn)细胞、中央记忆t细胞(tcm细胞)、干记忆t(tscm)细本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种细胞组合物，其包含经修饰的免疫细胞群体，所述经修饰的免疫细胞表达(i)表达水平降低的核受体亚家族4A组基因和/或蛋白质，所述核受体亚家族4A组基因和/或蛋白质选自由以下组成的组：NR4A成员1(NR4A1)基因和/或蛋白质、NR4A成员2(NR4A2)基因和/或蛋白质以及NR4A成员3(NR4A3)基因和/或蛋白质，以及(ii)表达水平增加的c-Jun蛋白质。
2.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述NR4A基因和/或NR4A蛋白质包括NR4A1基因和/或NR4A1蛋白质。
3.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述NR4A基因和/或NR4A蛋白质包括NR4A2基因和/或NR4A2蛋白质。
4.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述NR4A基因和/或NR4A蛋白质包括NR4A3基因和/或NR4A3蛋白质。
5.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述NR4A基因和/或NR4A蛋白质包括NR4A1基因和/或NR4A1蛋白质以及NR4A2基因和/或NR4A2蛋白质两者。
6.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述NR
7.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述NR4A基因和/或NR4A蛋白质包括NR4A2基因和/或NR4A2蛋白质以及NR4A3基因和/或NR4A3蛋白质两者。
8.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述NR4A基因和/或NR4A蛋白质包括NR4A1基因和/或NR4A1蛋白质、NR4A2基因和/或NR4A2蛋白质以及NR4A3基因和/或NR4A3蛋白质。
9.如权利要求1至8中任一项所述的细胞组合物，其中与参考细胞组合物(例如，其中所述细胞尚未被修饰以表达较低水平的所述NR4A基因和/或NR4A蛋白质的相应的细胞组合物)相比，所述经修饰的免疫细胞群体中所述NR4A基因和/或NR4A蛋白质的表达水平降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约100％。
10.如权利要求1至9中任一项所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞包括淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞及它们的任何组合。
11.如权利要求10所述的细胞组合物，其中所述淋巴细胞包括T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、淋巴因子激活的杀伤细胞、自然杀伤(NK)细胞及它们的任何组合。
12.如权利要求11所述的细胞组合物，其中所述淋巴细胞是T细胞。
13.如权利要求12所述的细胞组合物，其中所述T细胞包含嵌合抗原受体(CAR)和/或T细胞受体(TCR)，例如，工程化TCR。
14.如权利要求13所述的细胞组合物，其中所述CAR和/或所述TCR特异性结合至肿瘤抗原。
15.如权利要求13或14所述的细胞组合物，其中所述CAR和/或所述TCR特异性结合至CD19、TRAC、TCRβ、BCMA、CLL-1、CS1、CD38、CD19、TSHR、CD123、CD22、CD30、CD70、CD171、CD33、EGFRvIII、GD2、GD3、Tn Ag、PSMA、ROR1、ROR2、GPC1、GPC2、FLT3、FAP、TAG72、CD44v6、CEA、EPCAM、B7H3、KIT、IL-13Ra2、间皮素、IL-l lRa、PSCA、PRSS21、VEGFR2、LewisY、CD24、PDGFR-β、SSEA-4、CD20、叶酸受体α、ERBB2(Her2/neu)、MUC1、MUC16、EGFR、NCAM、前列腺酶、PAP、ELF2M、肝配蛋白B2、IGF-I受体、CAIX、LMP2、gplOO、bcr-abl、酪氨酸酶、EphA2、岩藻糖基GM1、sLe、GM3、TGS5、HMWMAA、o-乙酰基-GD2、叶酸受体β、TEM1/CD248、TEM7R、CLDN6、GPRC5D、CXORF61、CD97、CD179a、ALK、聚唾液酸、PLAC1、GloboH、NY-BR-1、UPK2、HAVCR1、ADRB3、PANX3、GPR20、LY6K、OR51E2、TARP、WTl、NY-ESO-1、LAGE-la、MAGE-Al、豆荚蛋白、HPV E6,E7、MAGE Al、ETV6-AML、精子蛋白17、XAGE1、Tie 2、MAD-CT-1、MAD-CT-2、Fos相关抗原1、p53、p53突变体、prostein、存活蛋白和端粒酶、PCTA-1/半乳糖凝集素8...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种细胞组合物，其包含经修饰的免疫细胞群体，所述经修饰的免疫细胞表达(i)表达水平降低的核受体亚家族4a组基因和/或蛋白质，所述核受体亚家族4a组基因和/或蛋白质选自由以下组成的组：nr4a成员1(nr4a1)基因和/或蛋白质、nr4a成员2(nr4a2)基因和/或蛋白质以及nr4a成员3(nr4a3)基因和/或蛋白质，以及(ii)表达水平增加的c-jun蛋白质。
2.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述nr4a基因和/或nr4a蛋白质包括nr4a1基因和/或nr4a1蛋白质。
3.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述nr4a基因和/或nr4a蛋白质包括nr4a2基因和/或nr4a2蛋白质。
4.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述nr4a基因和/或nr4a蛋白质包括nr4a3基因和/或nr4a3蛋白质。
5.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述nr4a基因和/或nr4a蛋白质包括nr4a1基因和/或nr4a1蛋白质以及nr4a2基因和/或nr4a2蛋白质两者。
6.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述nr4a基因和/或nr4a蛋白质包括nr4a1基因和/或nr4a1蛋白质以及nr4a3基因和/或nr4a3蛋白质两者。
7.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述nr4a基因和/或nr4a蛋白质包括nr4a2基因和/或nr4a2蛋白质以及nr4a3基因和/或nr4a3蛋白质两者。
8.如权利要求1所述的细胞组合物，其中所述nr4a基因和/或nr4a蛋白质包括nr4a1基因和/或nr4a1蛋白质、nr4a2基因和/或nr4a2蛋白质以及nr4a3基因和/或nr4a3蛋白质。
9.如权利要求1至8中任一项所述的细胞组合物，其中与参考细胞组合物(例如，其中所述细胞尚未被修饰以表达较低水平的所述nr4a基因和/或nr4a蛋白质的相应的细胞组合物)相比，所述经修饰的免疫细胞群体中所述nr4a基因和/或nr4a蛋白质的表达水平降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约100％。
10.如权利要求1至9中任一项所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞包括淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞及它们的任何组合。
11.如权利要求10所述的细胞组合物，其中所述淋巴细胞包括t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、淋巴因子激活的杀伤细胞、自然杀伤(nk)细胞及它们的任何组合。
12.如权利要求11所述的细胞组合物，其中所述淋巴细胞是t细胞。
13.如权利要求12所述的细胞组合物，其中所述t细胞包含嵌合抗原受体(car)和/或t细胞受体(tcr)，例如，工程化tcr。
14.如权利要求13所述的细胞组合物，其中所述car和/或所述tcr特异性结合至肿瘤抗原。
15.如权利要求13或14所述的细胞组合物，其中所述car和/或所述tcr特异性结合至cd19、trac、tcrβ、bcma、cll-1、cs1、cd38、cd19、tshr、cd123、cd22、cd30、cd70、cd171、cd33、egfrviii、gd2、gd3、tn ag、psma、ror1、ror2、gpc1、gpc2、flt3、fap、tag72、cd44v6、cea、epcam、b7h3、kit、il-13ra2、间皮素、il-l lra、psca、prss21、vegfr2、lewisy、cd24、pdgfr-β、ssea-4、cd20、叶酸受体α、erbb2(her2/neu)、muc1、muc16、egfr、ncam、前列腺酶、pap、elf2m、肝配蛋白b2、igf-i受体、caix、lmp2、gploo、bcr-abl、酪氨酸酶、epha2、岩藻糖基gm1、sle、gm3、tgs5、hmwmaa、o-乙酰基-gd2、叶酸受体β、tem1/cd248、tem7r、cldn6、gprc5d、cxorf61、cd97、cd179a、alk、聚唾液酸、plac1、globoh、ny-br-1、upk2、havcr1、adrb3、panx3、gpr20、ly6k、or51e2、tarp、wtl、ny-eso-1、lage-la、mage-al、豆荚蛋白、hpv e6,e7、mage al、etv6-aml、精子蛋白17、xage1、tie 2、mad-ct-1、mad-ct-2、fos相关抗原1、p53、p53突变体、prostein、存活蛋白和端粒酶、pcta-1/半乳糖凝集素8、melana/martl、ras突变体、htert、肉瘤易位断点、ml-iap、erg(tmprss2 ets融合基因)、na17、pax3、雄激素受体、细胞周期蛋白bl、mycn、rhoc、trp-2、cyp1b1、boris、sart3、pax5、oy-tes1、lck、akap-4、ssx2、rage-1、人端粒酶逆转录酶、ru1、ru2、肠羧酸酯酶、mut hsp70-2、cd79a、cd79b、cd72、lair1、fcar、lilra2、cd300lf、clec12a、bst2、emr2、ly75、gpc3、fcrl5、igll1或它们的任何组合。
16.如权利要求15所述的细胞组合物，其中所述car和/或所述tcr特异性结合至ror1。
17.如权利要求16所述的细胞组合物，其中所述car包含衍生自r12、r11、2a2或它们的任何组合的抗原结合结构域。
18.如权利要求16或17所述的细胞组合物，其中所述car包含含有seq id no:17的重链可变结构域和含有seq id no:21的轻链可变结构域。
19.如权利要求1至18中任一项所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞群体具有小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％或小于约5％的效应t细胞。
20.如权利要求1至19中任一项所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞群体包含至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或约100％的初始t(tn)细胞、中央记忆t细胞(tcm细胞)、干记忆t(tscm)细胞或它们的任何组合。
21.如权利要求1至20中任一项所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞已经用基因编辑工具进行修饰，以降低nr4a基因和/或nr4a蛋白质的表达。
22.如权利要求21所述的细胞组合物，其中所述基因编辑工具能够降低(i)所述nr4a1基因和/或蛋白质、(ii)所述nr4a2基因和/或蛋白质、(iii)所述nr4a3基因和/或蛋白质或者(iv)它们的任何组合的水平。
23.如权利要求21或22所述的细胞组合物，其中所述基因编辑工具包括shrna、sirna、mirna、反义寡核苷酸、crispr、锌指核酸酶、talen、大范围核酸酶、限制性核酸内切酶或它们的任何组合。
24.如权利要求23所述的细胞组合物，其中所述基因编辑工具是crispr。
25.如权利要求21至24中任一项所述的细胞组合物，其中所述基因编辑工具包含指导rna，所述指导rna包含下列中的任一者所示的序列、由其组成或基本上由其组成：seq idno:25、seq id no:26、seq id no:27、seq id no:28、seq id no:29、seq id no:30、seq idno:52、seq id no:53、seq id no:54、seq id no:55、seq id no:56、seq id no:57、seq idno:58、seq id no:61、seq id no:65、seq id no:67、seq id no:68、seq id no:70、seq idno:71、seq id no:75、seq id no:76、seq id no:82、seq id no:83、seq id no:86、seq idno:94和seq id no:96。
26.如权利要求1至25中任一项所述的细胞组合物，其中所述c-jun蛋白质包含与seqid no:6所示的氨基酸序列具有至少约70％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％序列同一性的氨基酸序列。
27.如权利要求1至26中任一项所述的细胞组合物，其中所述c-jun蛋白质包含seq idno:6中所示的氨基酸序列。
28.如权利要求1至27中任一项所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞已经用编码所述c-jun蛋白质的核苷酸序列进行修饰，以使得所述经修饰的免疫细胞过表达所述c-jun蛋白质。
29.如权利要求1至28中任一项所述的细胞组合物，其中编码所述c-jun蛋白质的核苷酸序列包含：
30.如权利要求29所述的细胞组合物，其中编码所述c-jun蛋白质的核苷酸序列包含与seq id no:7所示的核酸序列具有至少89％、至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的核酸序列。
31.如权利要求29所述的细胞组合物，其中编码所述c-jun蛋白质的核苷酸序列包含与seq id no:8所示的核酸序列具有至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的核酸序列。
32.如权利要求29所述的细胞组合物，其中编码所述c-jun蛋白质的核苷酸序列包含与seq id no:10所示的核酸序列具有至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的核酸序列。
33.如权利要求29所述的细胞组合物，其中编码所述c-jun蛋白质的核苷酸序列包含与seq id no:11所示的核酸序列具有至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的核酸序列。
34.如权利要求29所述的细胞组合物，其中编码所述c-jun蛋白质的核苷酸序列包含与seq id no:12所示的核酸序列具有至少88％、至少89％、至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的核酸序列。
35.如权利要求29所述的细胞组合物，其中编码所述c-jun蛋白质的核苷酸序列包含与seq id no:13所示的核酸序列具有至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的核酸序列。
36.如权利要求29所述的细胞组合物，其中编码所述c-jun蛋白质的核苷酸序列包含与seq id no:14所示的核酸序列具有至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的核酸序列。
37.如权利要求29所述的细胞组合物，其中编码所述c-jun蛋白质的核苷酸序列包含与seq id no:15所示的核酸序列具有至少约55％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的核酸序列。
38.如权利要求29所述的细胞组合物，其中编码所述c-jun蛋白质的核苷酸序列包含与seq id no:16所示的核酸序列具有至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的核酸序列。
39.如权利要求1至38中任一项所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞已经用能够增加c-jun的内源表达的转录激活物进行修饰。
40.如权利要求1至39中任一项所述的细胞组合物，其中与参考免疫细胞(例如，未修饰为具有增加的c-jun表达和/或降低的nr4a基因和/或nr4a蛋白质表达的相应的细胞)相比，所述经修饰的免疫细胞群体在所述受试者中表现出一种或多种增强的特性。
41.如权利要求40所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞的所述一种或多种增强的特性包括(i)增强的增殖、(ii)增强的细胞毒性、(iii)增强的细胞因子表达、(iv)增强的持久性或(v)它们的任何组合。
42.如权利要求41所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞表现出增强的细胞因子表达。
43.如权利要求42所述的细胞组合物，其中所述细胞因子包括白介素-2(il-2)、干扰素-γ(ifn-γ)、肿瘤坏死因子-α(tnf-α)或它们的任何组合。
44.如权利要求43所述的细胞组合物，其中与参考免疫细胞群体中il-2的表达水平相比，il-2的表达水平增加至少约2倍至至少约10倍。
45.如权利要求43或44所述的细胞组合物，其中与参考免疫细胞群体中ifn-γ的表达水平相比，ifn-γ的表达水平增加至少约2倍至至少约10倍。
46.如权利要求43至45中任一项所述的细胞组合物，其中与参考免疫细胞群体中tnf-α的表达水平相比，tnf-α的表达水平增加至少约2倍至至少约10倍。
47.如权利要求1至46中任一项所述的细胞组合物，其中与参考免疫细胞(例如，未修饰为具有增加的c-jun表达和/或降低的nr4a基因和/或nr4a蛋白质表达的相应的细胞)相比，所述经修饰的免疫细胞表现出减少的耗竭或功能障碍。
48.如权利要求47所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞表现出减少的细胞凋亡或无细胞凋亡(细胞凋亡抗性)。
49.如权利要求47或48所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞表达减少的免疫检查点标志物(具有免疫检查点抗性)。
50.如权利要求1至49中任一项所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞在肿瘤微环境(tme)中维持抗肿瘤功能。
51.如权利要求50所述的细胞组合物，其中所述经修饰的免疫细胞(i)在低氧环境中表现出增强的活性，(ii)在低营养环境(即，葡萄糖)中表现出增强的活性，(iii)在存在抑制性代谢物/细胞因子(例如，腺苷、tgf-β、ros等)的情况下表现出增强的活性，(iv)当暴露于抑制性细胞(例如，mdsc、treg等)时表现出增强的活性，或(v)它们的任何组合。
52.一种药物组合物，其包含如权利要求1至51中任一项所述的细胞组合物和药学上可接受的载剂。
53.一种治疗有需要的受试者的肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求1至51中任一项所述的细胞组合物或如权利要求52所述的药物组合物。
54.如权利要求53所述的方法，其中与参考肿瘤体积(例如，所述施用前...
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