【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体制备，尤其是涉及一种高纯度阿达帕林中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备方法。
技术介绍
1、阿达帕林(adapalene)，其化学名为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，是由法国高德美制药公司开发的抗粉刺药物，是第三代维a酸类药物。1996年首次在法国上市，于2000年7月得到美国fda批准，2000年11月在美国作为非处方药(otc)首次上市，其凝胶剂(0.1％)的商品名为“达芙文”。因其对受体的选择性强，不良反应小，治疗浓度低，在治疗痤疮过程中兼具抗炎作用，可有效改善皮炎性皮损，因而在临床上得到了广泛应用。
2、目前，关于阿达帕林的制备方法较多，但主要可归结为两种，一种是以原研专利us4717720为代表的格式法，另一种是以专利us7345189为代表的硼酯法，由于格式反应存在反应条件苛刻，放大风险高等不利于生产的因素，硼酯法逐渐成为生产阿达帕林的主流工艺，而硼酯法因中间体不同又大致可分为两种，具体路线如下：
3、
4、其中使用到的中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯，现有技术中还并未有其制备方法公开。因此，关于6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备研究具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术是为了克服现有技术中的上述问题，提供一种高纯度阿达帕林中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备方法，本专利技术的方法所用各个物料廉价易得，且制备成本低、反应条件温和、操作安全，有利于
2、为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、一种高纯度阿达帕林中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备方法，包括如下步骤：
4、(1)以6-羟基-2-萘甲酸为原料，在酸和醇条件下进行酯化反应，反应结束后加水析晶得到粗品，再以混合溶剂对粗品进行重结晶得到6-羟基-2-萘酸酯，其结构式为：
5、
6、(2)将6-羟基-2-萘酸酯在有机溶剂和碱性条件下和tscl进行酰化反应，反应结束后滴加醇类溶剂析晶，得到所述6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯，其结构式为：
7、
8、其中，r为甲基或乙基。
9、本专利技术以6-羟基-2-萘甲酸为原料，通过如下路线完成了阿达帕林中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备：
10、
11、本专利技术开发了未曾公开过的6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的新的制备路线；且本专利技术的制备方法简单，收率和纯度较高，反应条件温和，操作安全，具有较大的实施价值和社会经济效益。
12、作为优选，步骤(1)中所述的酸为浓硫酸和/或对甲苯磺酸；酸的添加量为6-羟基-2-萘甲酸的0.5-2.5倍当量。
13、作为优选，步骤(1)中所述的醇为甲醇、乙醇中的一种；醇的添加量为6-羟基-2-萘甲酸的5-15倍体积。
14、作为优选，步骤(1)中的酯化反应温度为60-80℃。
15、作为优选，步骤(1)中所述的混合溶剂包括良溶剂和不良溶剂，所述的良溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种；良溶剂的添加量为粗品重量的2-5倍；所述的不良溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷中的一种；不良溶剂的添加量为粗品重量的10-30倍。
16、作为优选，步骤(2)中tscl的用量为6-羟基-2-萘酸酯的1.1-2倍当量。
17、作为优选，步骤(2)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种；有机溶剂的用量为6-羟基-2-萘酸酯的3-10倍体积。
18、作为优选，步骤(2)中酰化反应时的碱性条件由碱性化合物提供，所述的碱性化合物为三乙胺、diea、吡啶、dmap中的一种；碱性化合物的用量为6-羟基-2-萘酸酯的1.1-3倍当量。
19、作为优选，步骤(2)中酰化反应的温度为0-30℃。
20、作为优选，步骤(2)中析晶时滴加的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种；醇类溶剂的用量为6-羟基-2-萘酸酯的5-30倍体积。
21、因此，本专利技术具有如下有益效果：
22、(1)本专利技术运用新的未曾公开过的制备路线，完成了阿达帕林中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备；
23、(2)本专利技术的制备方法简单，收率和纯度较高，反应条件温和，操作安全，具有较大的实施价值和社会经济效益。
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1.一种高纯度阿达帕林中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的酸为浓硫酸和/或对甲苯磺酸；酸的添加量为6-羟基-2-萘甲酸的0.5-2.5倍当量。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的醇为甲醇、乙醇中的一种；醇的添加量为6-羟基-2-萘甲酸的5-15倍体积。
4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中的酯化反应温度为60-80℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的混合溶剂包括良溶剂和不良溶剂，所述的良溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种；良溶剂的添加量为粗品重量的2-5倍；所述的不良溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷中的一种；不良溶剂的添加量为粗品重量的10-30倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(2)中TsCl的用量为6-羟基-2-萘酸酯的1.1-2倍当量。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(2)中酰化反应时的碱性条件由碱性化合物提供，所述的碱性化合物为三乙胺、DIEA、吡啶、DMAP中的一种；碱性化合物的用量为6-羟基-2-萘酸酯的1.1-3倍当量。
9.根据权利要求1或7或8所述的制备方法，其特征是，步骤(2)中酰化反应的温度为0-30℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(2)中析晶时滴加的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种；醇类溶剂的用量为6-羟基-2-萘酸酯的5-30倍体积。
...【技术特征摘要】
1.一种高纯度阿达帕林中间体6-(对甲苯磺酰氧基)-2-萘酸酯的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的酸为浓硫酸和/或对甲苯磺酸；酸的添加量为6-羟基-2-萘甲酸的0.5-2.5倍当量。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的醇为甲醇、乙醇中的一种；醇的添加量为6-羟基-2-萘甲酸的5-15倍体积。
4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中的酯化反应温度为60-80℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的混合溶剂包括良溶剂和不良溶剂，所述的良溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种；良溶剂的添加量为粗品重量的2-5倍；所述的不良溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷中的一种；不良溶剂的添加量为粗品重量的10-30倍。
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【专利技术属性】
技术研发人员：闻鸣，陈泽，秦永忠，吴栋梁，
申请(专利权)人：杭州善礼生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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