【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物研发，尤其涉及一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂及其应用。
技术介绍
1、中性粒细胞作为抵御病原体入侵的第一道防线，是最早被招募到炎症或感染部位的细胞类型之一，通过精确调节并释放颗粒酶、免疫调节因子和趋化因子来调节免疫功能，它们通过攻击组织、创造炎症环境和形成新表位，在引发和维持自身免疫性疾病方面起着核心作用。例如，系统性红斑狼疮(sle)是一种慢性致死性的自身免疫性疾病，累及全身多脏器，其免疫学特征是适应性免疫系统和天然免疫系统的全面紊乱，导致免疫系统释放大量炎症因子和自身反应性抗体，攻击自身细胞和器官。sle患者血清中抗中性粒细胞胞浆抗体(ancn)水平升高，表明中性粒细胞的死亡以及随后的碎片清除不力，为疾病的发生和传播提供了一个稳定的自身抗原来源。这些细胞残骸和异常的dna最终激活了b细胞，产生针对各种胞内物质和双链dna的抗体，进而表现为复杂多样的临床特征。血管炎是由血管壁中白细胞的浸润和活化引起血管炎症的自身免疫性疾病。血管炎患者中性粒细胞生成细胞外诱捕网(nets)的能力增强。一些anca靶点是在net形成过程中从中性粒细胞中挤出的染色质复合体的一部分，anca可以结合到活化的中性粒细胞和nets的表面，形成免疫复合物，加剧炎症。
2、铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，其形态、生化和基因上都不同于其他形式的程序性细胞死亡(如焦亡、自噬、细胞凋亡和程序性坏死)。典型的特征为细胞死亡过程中伴随着大量的铁离子累积和脂质过氧化，同时耗竭谷胱甘肽过氧化酶gpx4。最近的研究表明
3、目前用于减缓细胞铁死亡的小分子抑制剂主要通过降低细胞内铁水平，减少脂质过氧化物，gpx4上下游通路调控的方法，但是，当在患者中进行测试时，单独使用小分子铁死亡抑制剂治疗效果并不令人满意，主要是因为大部分的小分子药物在血液循环中的半衰期极短，同时不具备特异的靶向功能，绝大部分会在血液中被清除，快速代谢到体外，并没有到达病灶发挥作用，生物利用度较低，因此细胞内的铁死亡调控策略还面临着一些挑战，依然需要努力提高小分子药物的生物利用度并设计联合疗法，从而实现中性粒细胞铁死亡调控用于疾病免疫治疗的策略。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于解决现有技术中的上述问题，提供一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂及其应用。
2、为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，结构式为
4、或者
5、其中，linker可根据实际需求取舍，为连接铁死亡抑制剂和白蛋白亲和基团的小分子，r1为具有白蛋白结合能力的小分子，r2为铁死亡抑制剂，r3为功能性小分子。
6、所述linker包括hyd-peg、lys、nhs-peg-nhs或者glu：
7、
8、所述r1为ipba、eb或者6-maleimidocapronic acid：
9、
10、所述r2为dfo、deferasirox、trolox或者zileuton：
11、
12、所述r3为dota、nota或fitc：
13、
14、更优地，所述的一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，可包括以下结构化合物的任意一种：
15、
16、所述的一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂的应用，用于铁死亡相关自身免疫性疾病的成像及药物。
17、所述铁死亡相关自身免疫性疾病包括红斑狼疮、血管炎、类风湿性关节炎、银屑病。
18、相对于现有技术，本专利技术技术方案取得的有益效果是：
19、(1)本专利技术通过将铁死亡抑制剂与白蛋白亲和基团连接起来，可有效延长药物在血液中的循环时间，同时药物结合白蛋白后可有效靶向在病理条件下被激活的中性粒细胞，为治疗中性粒细胞异常的疾病提供了一个新思路。在本专利技术的一个优选实施方案中，选用r1为ipba，r2为dfo，r3为dota，不再另外连接linker，所述药物分子用于治疗系统性红斑狼疮。
20、(2)本专利技术中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂能够在血液循环中结合白蛋白并被中性粒细胞特异性摄取。在系统性红斑狼疮模型小鼠中，可有效抑制中性粒细胞铁死亡，减缓疾病进程。
21、(3)本专利技术的中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，具有良好的化学稳定性，制备方法简单易行，产率高。
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1.一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，其特征在于：结构式为
2.如权利要求1所述的一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，其特征在于：所述Linker包括Hyd-PEG、Lys、NHS-PEG-NHS或者Glu。
3.如权利要求1所述的一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，其特征在于：所述R1为IPBA、EB或者6-Maleimidocapronic acid。
4.如权利要求1所述的一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，其特征在于：所述R2为DFO、Deferasirox、Trolox或者Zileuton。
5.如权利要求1所述的一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，其特征在于：所述R3为DOTA、NOTA或FITC。
6.如权利要求1所述的一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，其特征在于包括以下结构化合物的任意一种：
7.权利要求1所述的一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂的应用，其特征在于：用于铁死亡相关自身免疫性疾病的成像及药物。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所
...【技术特征摘要】
1.一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，其特征在于：结构式为
2.如权利要求1所述的一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，其特征在于：所述linker包括hyd-peg、lys、nhs-peg-nhs或者glu。
3.如权利要求1所述的一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，其特征在于：所述r1为ipba、eb或者6-maleimidocapronic acid。
4.如权利要求1所述的一种中性粒细胞靶向的长循环铁死亡抑制剂，其特征在于：所述r2为dfo、deferasirox、trol...
【专利技术属性】
技术研发人员：周子健，秦亚桐，曾繁天，郭会峰，陈小元，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：
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