【技术实现步骤摘要】
本公开属于生物，具体涉及一种抑制或拮抗osr2表达或使osr2基因缺失的物质在制备用于癌症的诊断、治疗或预后的药物或试剂盒中的应用。
技术介绍
1、尽管机体内具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。少量肿瘤细胞不易引起机体应答，待肿瘤生长至一定程度，超越了机体免疫应答的能力，肿瘤细胞即得以逃逸。肿瘤免疫逃逸的机制涉及多个免疫应答环节。t细胞耗竭是肿瘤免疫逃逸的主要原因之一。在慢性感染和癌症病人中，t细胞由于长期暴露于持续性抗原和炎症，过度的tcr信号以及肿瘤微环境中各类免疫抑制信号使得t细胞逐渐失去效应功能，记忆t细胞特征也开始缺失，称为t细胞耗竭(t cell exhaustion)。t细胞耗竭也是癌症病人免疫功能障碍主要因素之一。
2、随着肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入，研究人员发现肿瘤细胞可通过调控免疫检查点促进t细胞的耗竭，从而逃避t细胞的杀伤。免疫检查点(immune checkpoint)是一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应，从而避免正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点是形成免疫耐受的主要原因之一。抗免疫检查点疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节t细胞活性来杀伤肿瘤细胞的治疗方法。目前，人们仅对一小部分免疫检查点进行了鉴定和开发，以期用于治疗。
3、近年来，嵌合抗原受体t(chimeric antigen receptor t，car-t)细胞治疗技术得到了应用与发展，在治疗部分血液类型的癌症患者中取得了成功，有效地提高了患者的5年生存率。
4、因此，亟需寻找有效的方法来阻止或逆转t细胞耗竭，提高t细胞效能，增强细胞免疫治疗效果。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中存在的问题，本公开的目的在于提供一种有效阻止t细胞耗竭的方法。
2、为了实现上述目的，本公开采用以下具体方案：
3、在一方面，本公开提供了一种抑制或拮抗osr2表达或使osr2基因缺失的物质在制备用于癌症诊断的药物或试剂盒中的用途。
4、在另一方面，本公开提供了一种抑制或拮抗osr2表达或使osr2基因缺失的物质在制备用于癌症治疗的药物或试剂盒中的用途。
5、在另一方面，本公开提供了一种抑制或拮抗osr2表达或使osr2基因缺失的物质在制备用于预测癌症患者预后的药物或试剂盒中的用途。
6、在另一方面，本公开提供了一种osr2基因和/或其编码的蛋白或蛋白片段在制备用于检测t细胞耗竭进展的药物或试剂盒中的用途。
7、在另一方面，本公开提供了一种osr2基因和/或其编码的蛋白或蛋白片段在制备用于癌症治疗的药物或试剂盒中的用途，其中，所述药物或试剂盒是用于逆转t细胞耗竭。
8、在另一方面，本公开提供了一种用于鉴定肿瘤微环境中耗竭t细胞的生物标志物，其中，所述生物标志物选自osr2基因和/或其编码的蛋白或蛋白片段。
9、在另一方面，本公开提供了一种体外鉴定t细胞耗竭的方法，其包括以下步骤：
10、检测候选t细胞的osr2基因表达量或者osr2基因编码表达的蛋白或蛋白片段表达量；
11、当osr2基因表达量或者osr2基因编码表达的蛋白或蛋白片段表达量高于正常水平，是所述候选t细胞为耗竭t细胞的指示；
12、任选地，所述t细胞为浸润型cd8+t细胞。
13、在另一方面，本公开提供了一种改造t细胞的方法，其包括以下步骤：
14、抑制或拮抗t细胞中至少一个基因的表达；或
15、敲除t细胞中至少一个基因；
16、优选地，所述基因为osr2。
17、在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其含有前述的改造t细胞，以及可药用的稀释剂。
18、在另一方面，本公开提供了一种筛选免疫治疗药物的方法，其特征在于，包括：
19、将候选药物与t细胞共培养，所述t细胞的osr2基因高表达；
20、检测所述共培养前后t细胞的osr2基因表达量；
21、其中，与所述共培养前相比，所述共培养后t细胞的osr2基因下调，则所述候选药物为目标药物。
22、本公开至少具有以下有益效果：
23、1.申请人发现osr2在肿瘤微环境中的pd-1+tim-3+耗竭t细胞中高表达。
24、2.申请人通过组学分析和功能实验首次发现osr2促进t细胞耗竭和功能失调。
25、3.通过构建osr2缺失的t细胞并回输荷瘤小鼠，申请人发现t细胞耗竭程度降低，效应功能和存活能力增强，表现出更好地肿瘤抑制效果，即osr2可以作为一个潜在的肿瘤免疫靶点。
26、4.申请人通过分析多种类型肿瘤的病人临床数据，发现osr2的表达水平与生存率呈负相关，即osr2的表达量在临床上可用于预测多种肿瘤患者的预后。
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1.抑制或拮抗Osr2表达或使Osr2基因缺失的物质在制备用于癌症诊断的药物或试剂盒中的用途。
2.抑制或拮抗Osr2表达或使Osr2基因缺失的物质在制备用于癌症治疗的药物或试剂盒中的用途。
3.抑制或拮抗Osr2表达或使Osr2基因缺失的物质在制备用于预测癌症患者预后的药物或试剂盒中的用途。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述抑制或拮抗Osr2表达或使Osr2基因缺失的物质用于逆转耗竭T细胞；
5.根据权利要求1-3所述的用途，其中，所述抑制或拮抗Osr2表达或使Osr2基因缺失的物质包括抗体、小分子化合物、siRNA、shRNA或miRNA中的一种或多种。
6.Osr2基因和/或其编码的蛋白或蛋白片段在制备用于检测T细胞耗竭进展的药物或试剂盒中的用途。
7.Osr2基因和/或其编码的蛋白或蛋白片段在制备用于癌症治疗的药物或试剂盒中的用途，其中，所述药物或试剂盒用于逆转T细胞耗竭。
8.一种用于鉴定肿瘤微环境中耗竭T细胞的生物标志物，其中，所述生物标志物选自Osr2基因、Osr2
9.一种体外鉴定T细胞耗竭的方法，其包括以下步骤：
10.一种改造T细胞的方法，其包括以下步骤：
11.权利要求10所述的方法制备的改造T细胞，其中，所述改造T细胞为Osr2基因被敲除或表达被抑制的耗竭T细胞。
12.根据权利要求10所述的细胞，其中，所述T细胞为哺乳动物T细胞；
13.根据权利要求10-12任一项所述的细胞，其中，所述T细胞为工程化T细胞。
14.根据权利要求13所述的细胞，其中，所述工程化T细胞选自嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)、工程化T细胞受体T细胞(TCR-T)或任选地工程化T细胞。
15.一种药物组合物，其含有权利要求10-14任一项所述的改造T细胞，以及可药用的稀释剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述组合物还包含第二种药物，所述药物为抗肿瘤药物。
17.一种筛选免疫治疗药物的方法，其特征在于，包括：
...【技术特征摘要】
1.抑制或拮抗osr2表达或使osr2基因缺失的物质在制备用于癌症诊断的药物或试剂盒中的用途。
2.抑制或拮抗osr2表达或使osr2基因缺失的物质在制备用于癌症治疗的药物或试剂盒中的用途。
3.抑制或拮抗osr2表达或使osr2基因缺失的物质在制备用于预测癌症患者预后的药物或试剂盒中的用途。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述抑制或拮抗osr2表达或使osr2基因缺失的物质用于逆转耗竭t细胞；
5.根据权利要求1-3所述的用途，其中，所述抑制或拮抗osr2表达或使osr2基因缺失的物质包括抗体、小分子化合物、sirna、shrna或mirna中的一种或多种。
6.osr2基因和/或其编码的蛋白或蛋白片段在制备用于检测t细胞耗竭进展的药物或试剂盒中的用途。
7.osr2基因和/或其编码的蛋白或蛋白片段在制备用于癌症治疗的药物或试剂盒中的用途，其中，所述药物或试剂盒用于逆转t细胞耗竭。
8.一种用于鉴定肿瘤微环境中耗竭t细胞的生物标...
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