【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类pin1的抑制剂以及在制备药物中的用途。
技术介绍
1、随着人类生活水平的提高及医疗条件的改善，全球人均寿命有了很大的提高。但由于环境污染，不良生活、饮食习惯的盛行以及人口老龄化等因素的影响，癌症、老年痴呆症等疾病的发病率呈逐年攀升的趋势。根据世界卫生组织和国际癌症研究机构(iarc)预测未来全球的癌症发病率和死亡率从2018年的1800万到2040年2950万，增加幅度高达(63.4％)。癌症己成为仅次于心血管疾病的第二大死因。目前治疗癌症的化学治疗药物主要是烷化剂、顺铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、奥沙利铂等细胞毒性药物，这些抗肿瘤药物都是非特异性的抑制细胞生长并引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞，骨髓、消化道、肝、肾等正常组织也带来损害，副作用明显，治疗效果有限。
2、近几年来，随着分子肿瘤学、分子药理学等交叉学科的发展，使人类对肿瘤的认识逐渐深入。抗肿瘤药物的研究已从传统的细胞毒性药物，转向针对不同肿瘤以及同一肿瘤的不同亚型的发生发展过程中的某一重要靶标(往往是某种蛋白激酶)的分子靶向抗肿瘤药物。肿瘤治疗已经进入了靶向治疗及个体化治疗新阶段。肿瘤分子靶向治疗已凭其特异性、针对性强，患者耐受性较好，效果明显，毒副反应相对较低等优点，在肿瘤治疗领域取得了巨大成功，逐步成为国内外肿瘤治疗领域的新趋势。目前已上市的分子靶向抗肿瘤药物主要包括小分子蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体两类。并且都取得了骄人战绩，为研发企业创造了巨大经济利益，其中伊马替尼，利妥昔单抗，贝伐单抗，曲妥珠单抗等已
3、蛋白激酶与肿瘤、炎症、自身免疫病、神经性疾病等众多疾病的发病机制密切相关，近30多年来，激酶作为一个非常有潜力的药物靶点受到了广泛的研究。全世界高达20％～33％的药物发现都和蛋白激酶超家族相关，2001年fda批准了由诺华公司开发的第一个激酶小分子抑制剂伊马替尼，作用靶点为ab1激酶，用于慢性粒细胞白血病的治疗，这是肿瘤靶向治疗的一个重要突破。从2001年到2020年4月累计有59个激酶小分子抑制剂获得了fda的批准，及处于ⅱ期和ⅲ期临床试验的121个(能检索到分子结构的)激酶小分子抑制剂，且每年的批准量呈现出总体上升的趋势。按适应证(肿瘤药和非肿瘤药)分类，其中肿瘤药占到了86％，即有51个用于肺癌、乳腺癌、白血病等肿瘤疾病的药物，有8个用于非肿瘤疾病。这些药物除了极个别外，几乎都是口服用药。
4、在细胞增殖和转化信号通路中，其主要共同机制是受诸多激酶和磷酸酶调控的脯氨酸指导的蛋白磷酸化作用，而磷酸化蛋白的结构和功能又进一步受到肽基脯氨酰异构酶(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase nima-interacting1，pin1)的调节。pin1是一种独特的依赖于磷酸化修饰的肽基脯氨酰顺反异构酶(peptidyl prolyl cis-transisomerase,ppiase)，pin1在大部分肿瘤中过表达或高度活化，可同时激活超过40种癌基因和抑制超过20种抑癌基因。pin1通过扰乱一系列致癌和抑癌因子平衡而促进肿瘤和肿瘤干细胞的生长。pin1基因敲除小鼠正常发育和生长，这提示抑制pin1活性对胚系基因影响较小。很多科研机构和公司通过肽基脯氨酰顺反异构酶试验法、结构或表型相似法、基于结构的设计法、基于底物模仿等多种方式开发pin1抑制剂。但是，这些pin1抑制剂的功效和细胞渗透性较差，不能满足要求。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种式i所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其n-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐：
2、
3、式i
4、其中，
5、r1选自
6、x选自ch2或者o；n选自1或2；
7、所述r1可进一步被一个、两个或三个独立的r11取代；
8、r11选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、-oh、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-o(c1～6烷基)、-s(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-nh(c1～6烷基)、-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)；
9、r2选自-nr21r22、-oh、
10、r21、r22分别独立选自氢、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基；
11、r23、r24选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、-oh、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-o(c1～6烷基)、-s(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-nh(c1～6烷基)、-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c0～4亚烷基-c(o)(c1～6烷基)、-c0～4亚烷基-nhc(o)(c1～6烷基)；
12、a环选自6～10元芳环、5～10元芳杂环、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的ra1取代；
13、ra1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、-oh、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-o(c1～6烷基)、-s(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-nh(c1～6烷基)、-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的ra2取代；
14、ra2选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、-oh、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-o(c1～6烷基)、-s(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-nh(c1～6烷基)、-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)；
15、b环选自6～10元芳环、5～10元芳杂环、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的rb1取代；
16、rb1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝o、-oh、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-o(c1～6烷基)、-s(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-nh(c1～6烷基)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述A环选自苯环、5～10元芳杂环、3～6元环烷基、3～10元杂环烷基，所述的苯环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
3.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：A环选自
4.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自
5.根据权利要求1所述的化合物、或其立体
6.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R23、R24选自氢、卤素、氰基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-NH2、-C(O)(C1～6烷基)、-NHC(O)(C1～6烷基)。
7.根据权利要求1或5所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2选自-NHCH3、-NH2、-OH、
8.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环选自5元含氮芳杂环、10元含氮芳杂环、苯环、10元芳环、3～6元环烷基；所述的苯环、芳环、芳杂环、环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
9.根据权利要求8所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环选自
10.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所述的化合物具体为：
11.权利要求1-10任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，在制备治疗PIN1介导的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11所述的用途，其特征在于：所述PIN1介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
13.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～10任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
...【技术特征摘要】
1.式i所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其n-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其n-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述a环选自苯环、5～10元芳杂环、3～6元环烷基、3～10元杂环烷基，所述的苯环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的ra1取代；
3.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其n-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：a环选自
4.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其n-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：r1选自
5.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其n-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述r2选自-nr21r22；r21、r22分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、异戊基。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其n-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：r23、r24选自氢、卤素、氰基、＝o、-oh、-c1～6烷基、-nh2、-c(o)(c1～6烷基)、-nhc(o)(c1～6烷基)。
7.根据权利要求1或5所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘川，陈忠辉，窦登峰，刘谦，李进，韩润丰，沈建波，袁晓曦，夏帅，杨禹，陈韬，张维，王伟，张振泽，程学敏，田强，宋宏梅，葛均友，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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