【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术描述了化合物、制备此类化合物的方法、含有此类化合物的药物组合物和药剂、以及使用此类化合物及组合物抑制menin-mll的活性来治疗糖尿病的方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、蛋白质的组蛋白-赖氨酸n-甲基转移酶2(kmt2)家族目前由至少5个成员组成，其使在基因组中的重要调节区处的组蛋白h3尾部上的赖氨酸4甲基化，且由此经由调节染色质结构及dna可及性赋予关键功能(morera,lübbert,and jung.,clin.epigenetics 8,57-(2016))。已知此等酶在早期发育及造血期间的基因表达调节中起重要作用(rao&dou.,nat.rev.cancer 15,334-346(2015))。
2、由于在此疾病中首个被发现的成员的作用，人类kmt2家族最初被命名为混合谱系白血病(mixed-lineage leukaemia，mll)家族，所述成员kmt2a在常规临床实践中仍通常称为mll1或mll。
3、kmt2a(mll1)常常被认为以细胞遗传学方式靶向若干类型白血病(例如all及aml)，且在发现平衡染色体易位的那些情况下，此等平衡染色体易位通常靶向kmt2a(mll1)及迄今为止已描述的超过80种易位配偶体基因中的一种(winters and bernt,front.pediatr.5,4(2017))。此等染色体异常通常使得融合基因形成，该等融合基因编码被认为是与疾病的发作和/或进展因果相关的融合蛋白。抑制menin可能是治疗ml
4、m-525是menin-mll蛋白质-蛋白质相互作用的高效、共价小分子抑制剂。其与menin中的cys329残基形成共价键。m-525表现出比非mll白血病细胞高的细胞特异性，并且比相应的可逆抑制剂有效30倍以上。参见s.xu et al.angewandte chemie internationaled.57(6),1601-1605(2017)。
5、糖尿病，通常称为糖尿病或多尿症，是世界范围内的主要医学问题。截至2019年，全球估计有4.63亿人患有糖尿病，其中2型糖尿病约占病例的90％。idf糖尿病图谱第九版，2019年。女性和男性的发病率相似。现行和拟议的治疗方法包括胰岛素(1型糖尿病)和二甲双胍、胰高血糖素样肽1受体激动剂类(glp-1ra)、磺酰脲类、二肽基肽酶4抑制剂类(ddp-4i)、噻唑烷二酮、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2抑制剂类)和胰岛素(2型糖尿病)。即使采用这些治疗方法，发病率仍在上升，2017年糖尿病的全球经济成本估算为7,270亿美元。尽管有上述针对t2dm的治疗方案，但约50％的患者糖化血红蛋白(hba1c)值仍高于建议的7％目标值(cdc 2020)，因此，该类疾病仍然存在未得到满足的医疗需求。
6、需要新的药物来治疗糖尿病。
7、专利技术摘要
8、本专利技术描述了用于治疗糖尿病的menin-mll相互作用的共价抑制剂。本专利技术还描述了用于治疗糖尿病的menin-mll或mll融合蛋白相互作用的特异性杂环共价抑制剂。
9、此外，本专利技术所述方法包括合成menin-mll或mll融合蛋白相互作用的共价抑制剂的方法，以及使用此类共价抑制剂治疗疾病(包括其中抑制menin-mll相互作用可向患有所述疾病的患者提供治疗益处的疾病)的方法。本专利技术进一步描述了药物组合物，其包括menin-mll相互作用的抑制剂。具体而言，本专利技术描述了抑制menin与mll致癌蛋白(例如mll1、mll2、mll-融合致癌蛋白)的相互作用的化合物及其使用方法。
10、本专利技术具体描述了menin-mll相互作用的共价抑制剂，其与menin上的半胱氨酸残基形成共价键。本专利技术进一步描述了与menin上的cys329残基形成共价键的menin-mll相互作用的共价抑制剂。本专利技术还描述了包含menin的共价抑制剂的药物制剂。
11、在一些实施方案，本专利技术提供了预防、治疗或改善哺乳动物的糖尿病性疾病或病症(其与活体内menin-mll相互作用的异常活性因果相关)的方法，其包含向所述哺乳动物施用有效疾病治疗或病症治疗量的具有以下结构的式(i)所示化合物：
12、
13、或其药学上可接受的盐，
14、其中：
15、a为c或n；
16、cy为取代或未取代的以下基团：
17、
18、q为n、-n(h)-、-o-、或-s-；
19、z为-cr5a＝、或-n＝；
20、x为-nr3a-、-c(r3b)2-、或-o-；
21、y为单键、-nr3a-、-c(r3b)2-、或-o-；
22、w为-c(o)-、-s(o)-、或-s(o)2-；
23、r1和r2中的一个为cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)、或ch2-cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)；和另一个为h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、卤素、或cn；
24、cy2为任选取代的选自以下的基团：苯基，吡啶基，或具有1-2个独立选自n、o或s的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环；
25、各r3a和r3b分别独立地为h或c1-6烷基；
26、各r4a和r4b分别独立地为h、卤素、cn、or、-n(r)2、-c(o)n(r)2、-nrc(o)r、-so2r、-c(o)r、-co2r、或任选取代的选自以下的基团：c1-6烷基，c3-7环烷基，具有1-2个独立选自n、o或s的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，和具有1-4个独立选自n、o或s的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环；
27、各r分别独立地为h、或任选取代的选自以下的基团：c1-6脂族，苯基，8-10个原子组成的双环芳基环，具有1-2个独立选自n、o或s的杂原子的4-7个原子组成的饱和或部分不饱和杂环，和具有1-4个独立选自n、o或s的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基环；或同一氮原子上的两个r基团连同其插入原子一起形成4-7个原子组成的饱和、部分不饱和、或除所述氮原子以外，具有0-3个独立选自n、o或s的杂原子的杂芳基环；
28、r5a为h、c1-6烷基、c1-6卤烷基、卤素、或cn；
29、各r6a和r6b分别独立地为h或c1-6烷基；或者
30、r6a和r6b连接在一起形成键；
31、r6c为h、或取代或未取代的c1-6烷基；
32、m为1、2、或3；和
33、n为1、2、3、或4。
34、在一些实施方案，本专利技术提供了式(xxi)所示化合物：
35、
36、或其药学上可接受的盐，其中，
37、a、cy、cy2、r4b、r本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.治疗或预防有需要的受试者的糖尿病的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的式(I)所示化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，W为-S(O)-、或-S(O)2-。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，W为-C(O)-。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，X为-NR3a-；和Y为-C(R3b)2-、-NR3b-、或-O-。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，Y为单键、或-NR3a-；和X为-C(R3b)2-、-NR3b-、或-O-。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，X和Y各自独立地为-NR3a-。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中，R3a为H。
8.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中，R3b为H或甲基。
9.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，X和Y各自独立地为-N(H)-。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，-X-W-Y-为-N(H)-C(O)-N(H)-、-N(H)-C(O)-CH2-、-CH2-
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中，R1为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
12.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中，R1为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
13.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中，R1为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H。
14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，R2为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R1为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
15.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，R2为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)、或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R1为H、Me、Et、i-Pr、CF3、F、Cl、OMe、OEt、或CN。
16.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，R2为Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)或CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R1为H。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，-X-W-Y-为-N(H)-C(O)-；R1为-CH2-Cy2-N(H)C(O)-C(R6a)＝C(R6b)(R6c)；和R2为H。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(XXI)所示结构：
19.根据权利要求18所述的方法，其中，R8和R9中的一个为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基；和另一个为H。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，各R8和R9分别为H、或甲基。
21.根据权利要求18所述的方法，其中，各R8和R9分别为H。
22.根据权利要求1-21任一项所述的方法，其中，A为N。
23.根据权利要求1-21任一项所述的方法，其中，A为C。
24.根据权利要求1-23任一项所述的方法，其中，m为1或2。
25.根据权利要求1-24任一项所述的方法，其中，n为1或2。
26.根据权利要求1-25任一项所述的方法，其中，各R4a分别独立地为H、卤素、羟基、CN、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
27.根据权利要求1-...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.治疗或预防有需要的受试者的糖尿病的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i)所示化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，w为-s(o)-、或-s(o)2-。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，w为-c(o)-。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，x为-nr3a-；和y为-c(r3b)2-、-nr3b-、或-o-。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，y为单键、或-nr3a-；和x为-c(r3b)2-、-nr3b-、或-o-。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，x和y各自独立地为-nr3a-。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中，r3a为h。
8.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中，r3b为h或甲基。
9.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中，x和y各自独立地为-n(h)-。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，-x-w-y-为-n(h)-c(o)-n(h)-、-n(h)-c(o)-ch2-、-ch2-c(o)-n(h)-、-n(h)-s(o)-n(h)-、-n(h)-s(o)-ch2-、-ch2-s(o)-n(h)-、-n(h)-s(o)2-n(h)-、-n(h)-s(o)2-ch2-、-ch2-s(o)2-n(h)-、或-n(h)-c(o)-。
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中，r1为cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)、或ch2-cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)；和r2为h、卤素、羟基、cn、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
12.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中，r1为cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)、或ch2-cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)；和r2为h、me、et、i-pr、cf3、f、cl、ome、oet、或cn。
13.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中，r1为cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)、或ch2-cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)；和r2为h。
14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，r2为cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)、或ch2-cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)；和r1为h、卤素、羟基、cn、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
15.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，r2为cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)、或ch2-cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)；和r1为h、me、et、i-pr、cf3、f、cl、ome、oet、或cn。
16.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中，r2为cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)或ch2-cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)；和r1为h。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，-x-w-y-为-n(h)-c(o)-；r1为-ch2-cy2-n(h)c(o)-c(r6a)＝c(r6b)(r6c)；和r2为h。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(xxi)所示结构：
19.根据权利要求18所述的方法，其中，r8和r9中的一个为h、卤素、羟基、cn、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基；和另一个为h。
20.根据权利要求18所述的方法，其中，各r8和r9分别为h、或甲基。
21.根据权利要求18所述的方法，其中，各r8和r9分别为h。
22.根据权利要求1-21任一项所述的方法，其中，a为n。
23.根据权利要求1-21任一项所述的方法，其中，a为c。
24.根据权利要求1-23任一项所述的方法，其中，m为1或2。
25.根据权利要求1-24任一项所述的方法，其中，n为1或2。
26.根据权利要求1-25任一项所述的方法，其中，各r4a分别独立地为h、卤素、羟基、cn、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
27.根据权利要求1-26任一项所述的方法，其中，各r4a分别独立地为h、me、et、i-pr、cf3、f、cl、ome、oet、或cn。
28.根据权利要求1-26任一项所述的方法，其中，各r4a分别为h。
29.根据权利要求1-28任一项所述的方法，其中，各r4b分别独立地为h、卤素、羟基、cn、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷氧基。
30.根据权利要求1-28任一项所述的方法，其中，各r4b分别独立地为h、me、et、i-pr、cf3、f、cl、ome、oet、或cn。
31.根据权利要求1-28任一项所述的方法，其中，各r4b分别为h。
32.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(iia)、(iib)、(iic)、或(iid)所示结构：
33.根据权利要求1-32任一项所述的方法，其中，r2为h、me、et、i-pr、cf3、f、cl、ome、oet、或cn。
34.根据权利要求1-32任一项所述的方法，其中，r2为h。
35.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(xxiia)或(xxiib)所示结构：
36.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(iiia)、(iiib)、(iiic)、或(iiid)所示结构：
37.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(xxxiia)、(xxxiib)、(xxxiic)、(xxxiid)、(xxxiie)、或(xxxiif)所示结构：
38.根据权利要求1-37任一项所述的方法，其中，r1为h、me、et、i-pr、cf3、f、cl、ome、oet、或cn。
39.根据权利要求1-37任一项所述的方法，其中，r1为h。
40.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(xxxiiia)、(xxxiiib)、(xxxiiic)、(xxxiiid)、(xxxiiie)、或(xxxiiif)所示结构：
41.根据权利要求1-40任一项所述的方法，其中，cy2为取代或未取代的苯基、吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、或氮杂环庚三烯基(azepinyl)。
42.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(iva)或(ivb)所示结构：
43.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(xxiiia)或(xxiiib)所示结构：
44.根据权利要求1-43任一项所述的方法，其中，cy为取代或未取代的以下基团：
45.根据权利要求1-43任一项所述的方法，其中，cy为取代或未取代的以下基团：
46.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，q为-n(h)-。
47.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，q为-o-。
48.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，q为-s-。
49.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，z为-n＝。
50.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，z为-cr5a＝。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，r5a为h、me、et、i-pr、cl、f、cf3、或cn。
52.根据权利要求50所述的方法，其中，r5a为h、me、或f。
53.根据权利要求50所述的方法，其中，r5a为h。
54.根据权利要求1-45任一项所述的方法，其中，z为-c(h)＝。
55.根据权利要求1-54任一项所述的方法，其中，cy为
56.根据权利要求1-54任一项所述的方法，其中，cy为取代或未取代的以下基团：
57.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(va)或(vb)所示结构：
58.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(xxiva)或(xxivb)所示结构：
59.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(xxxiva)或(xxxivb)所示结构：
60.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(xxxva)或(xxxvb)所示结构：
61.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物具有式(xxxvia)或(xxxvib)所示结构：
62.根据权利要求1-61任一项所述的方法，其中，r7为具有1-2个独立选自n、o或s的杂原子的4-7个原子组成的杂环烷基环，其中所述n任选地被me、et或i...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·巴特勒，J·T·帕尔默，
申请(专利权)人：拜欧米富士恩公司，
类型：发明
国别省市：
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