【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供杂芳基-乙炔化合物和其医药组合物。本文还提供它们用于治疗、预防或改善gpx4介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法。
技术介绍
1、调节性细胞死亡对多细胞生物的存活至关重要。dixon et al.,cell 2012,149,1060-72；fearnhead et al.,cell death differ.2017,24,1991-8；gudipaty et al.,annu.rev.cell dev.biol.2018,34,311-32；mou et al.,j.hematol.oncol.2019,12,34。铁死亡(ferroptosis)是一种调节性细胞死亡，其特征是谷胱甘肽过氧化物酶4(gpx4)活性的丧失和脂质过氧化物积累。dixon et al.,cell 2012,149,1060-72；yang et al.,cell2014,156,317-31。在许多类型的癌症中都观察到铁死亡功能障碍，包括乳腺癌、结直肠癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤、胃癌、肝细胞癌、肺癌和卵巢癌。mou et al.,j.hematol.oncol.2019,12,34。
2、gpx4，一种硒酶，是铁死亡的负调节因子。yang et al.,cell 2014,156,317-31；seibt et al.,free radic.biol.med.2019,133,144-52。gpx4催化脂质过氧化物的还原并阻止铁死亡。brigelius-flohe and maiorino,biochim.biophys.
3、尽管癌症治疗取得了进步，但癌症仍然是一个主要的全球公共卫生问题。据估计，仅在2020年美国就会有1,806,590例新诊断的癌症病例和606,520例癌症死亡病例。cancerfacts&figures 2019。因此，需要一种有效的癌症治疗疗法。
技术实现思路
1、本文提供式(i)化合物：
2、
3、或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
4、u、v、x和z各自独立地为–c(r2a)＝、–n＝、–n(r2b)–、–o–、–s–或–a–l1–l2–r3；限制条件为u和z中的至少一者为–n＝，并且u、v、x和z中的一者为–a–l1–l2–r3；
5、y为键、–c(r2a)＝或–n＝；
6、a为–c(o)–、–c(o)nr1a–、–oc(o)nr1a–、–nr1ac(o)nr1d–、–s(o)–、–s(o)2–、–s(o)nr1a–或–s(o)2nr1a–；
7、l1为键、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基、c2-6亚炔基、c3-10亚环烷基、c6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；
8、l2为c6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；
9、r1为氢、氘、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
10、r3为(i)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(ii)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(nr1a)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–os(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(nr1d)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr1as(o)2nr1br1c、–sr1a、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；
11、每个r2a独立地为(i)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(ii)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(nr1a)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–os(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(nr1d)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr1as(o)2nr1br1c、–sr1a、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；
12、每个r2b独立地为(i)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(ii)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(nr1a)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–os(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(nr1d)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr1as(o)2nr1br1c、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；并且
13、每个r1a、r1b、r1c和r1d独立地为氢、氘、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(XLII)或(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中U为–A–L1–L2–R3。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中V为–A–L1–L2–R3。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X为–A–L1–L2–R3。
6.根据权利要求1、2或4所述的化合物，其中所述化合物为式(III)化合物：
7.根据权利要求1、2和4至6中任一项所述的化合物，其中U为–N＝。
8.根据权利要求1、2和4至6中任一项所述的化合物，其中U为–S–。
9.根据权利要求1、2和4至6中任一项所述的化合物，其中U为–O–。
10.根据权利要求1、2和4至6中任一项所述的化合物，其中U为–N(R2b)–。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中U为–N(H)–或–N(CH3)–。
12.根据权利要求1至4和6至11中任一项所述的化合物，其中X为–N＝。
13.根据
14.根据权利要求13所述的化合物，其中X为–C(H)＝、–C(CH3)＝或–C(苯基)＝。
15.根据权利要求1至4和6至11中任一项所述的化合物，其中X为–S–。
16.根据权利要求1至4和6至11中任一项所述的化合物，其中X为–O–。
17.根据权利要求1至4和6至11中任一项所述的化合物，其中X为–N(R2b)–。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中X为–N(H)–或–N(CH3)–。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中Y为键。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中Y为–C(R2a)＝或–N＝。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中Y为–C(H)＝或–N＝。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Z为–N＝。
23.根据权利要求1至7和10至21中任一项所述的化合物，其中Z为–S–。
24.根据权利要求1至7和10至21中任一项所述的化合物，其中Z为–O–。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中Z为–N(R2b)–。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中Z为–N(H)–或–N(CH3)–。
27.根据权利要求1、2或6所述的化合物，其中所述化合物为式(IX)化合物：
28.根据权利要求1、2或6所述的化合物，其中所述化合物为式(XII)化合物：
29.根据权利要求28所述的化合物，其中U为–N＝。
30.根据权利要求28所述的化合物，其中U为–C(R2a)＝。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中U为–C(H)＝。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的化合物，其中Z为–N＝。
33.根据权利要求28或29所述的化合物，其中Z为–C(R2a)＝。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中Z为–C(H)＝。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中L1为键；或C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C3-10亚环烷基或亚杂环基，其中的每一者任选经一个、两个或三个取代基Q取代。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L1为键。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L1为C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基任选经一个、两个或三个取代基Q取代。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中L1为甲烷二基或乙烷二基，其中的每一者任选经氨基、羟甲基或羟基取代。
39.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L1为C2-6亚烯基，所述C2-6亚烯基任选经一个、两个或三个取代基Q取代。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中L1为乙烯二基。
41.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L1为C3-10亚环烷基，所述C3-10亚环烷基任选经一个、两个或三个取代基Q取代。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中L1为环丙烷二基。
43.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中L1为亚杂环基，所述亚杂环基任选经一个、两个或三个取代基Q取代。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中L1为...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(xlii)或(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(i)化合物：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中u为–a–l1–l2–r3。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中v为–a–l1–l2–r3。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中x为–a–l1–l2–r3。
6.根据权利要求1、2或4所述的化合物，其中所述化合物为式(iii)化合物：
7.根据权利要求1、2和4至6中任一项所述的化合物，其中u为–n＝。
8.根据权利要求1、2和4至6中任一项所述的化合物，其中u为–s–。
9.根据权利要求1、2和4至6中任一项所述的化合物，其中u为–o–。
10.根据权利要求1、2和4至6中任一项所述的化合物，其中u为–n(r2b)–。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中u为–n(h)–或–n(ch3)–。
12.根据权利要求1至4和6至11中任一项所述的化合物，其中x为–n＝。
13.根据权利要求1至4和6至11中任一项所述的化合物，其中x为–c(r2a)＝。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中x为–c(h)＝、–c(ch3)＝或–c(苯基)＝。
15.根据权利要求1至4和6至11中任一项所述的化合物，其中x为–s–。
16.根据权利要求1至4和6至11中任一项所述的化合物，其中x为–o–。
17.根据权利要求1至4和6至11中任一项所述的化合物，其中x为–n(r2b)–。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中x为–n(h)–或–n(ch3)–。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中y为键。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中y为–c(r2a)＝或–n＝。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中y为–c(h)＝或–n＝。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中z为–n＝。
23.根据权利要求1至7和10至21中任一项所述的化合物，其中z为–s–。
24.根据权利要求1至7和10至21中任一项所述的化合物，其中z为–o–。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中z为–n(r2b)–。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中z为–n(h)–或–n(ch3)–。
27.根据权利要求1、2或6所述的化合物，其中所述化合物为式(ix)化合物：
28.根据权利要求1、2或6所述的化合物，其中所述化合物为式(xii)化合物：
29.根据权利要求28所述的化合物，其中u为–n＝。
30.根据权利要求28所述的化合物，其中u为–c(r2a)＝。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中u为–c(h)＝。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的化合物，其中z为–n＝。
33.根据权利要求28或29所述的化合物，其中z为–c(r2a)＝。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中z为–c(h)＝。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中l1为键；或c1-6亚烷基、c2-6亚烯基、c3-10亚环烷基或亚杂环基，其中的每一者任选经一个、两个或三个取代基q取代。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中l1为键。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中l1为c1-6亚烷基，所述c1-6亚烷基任选经一个、两个或三个取代基q取代。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中l1为甲烷二基或乙烷二基，其中的每一者任选经氨基、羟甲基或羟基取代。
39.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中l1为c2-6亚烯基，所述c2-6亚烯基任选经一个、两个或三个取代基q取代。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中l1为乙烯二基。
41.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中l1为c3-10亚环烷基，所述c3-10亚环烷基任选经一个、两个或三个取代基q取代。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中l1为环丙烷二基。
43.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中l1为亚杂环基，所述亚杂环基任选经一个、两个或三个取代基q取代。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中l1为单环亚杂环基，所述单环亚杂环基任选经一个、两个或三个取代基q取代。
45.根据权利要求43或44所述的化合物，其中l1为3至7元亚杂环基，所述3至7元亚杂环基各自任选经一个、两个或三个取代基q取代。
46.根据权利要求43至45中任一项所述的化合物，其中l1为氮杂环丁烷二基、吡咯烷二基、哌啶二基或哌嗪二基，其中的每一者任选经氟基、羟甲基、羟基或氨基取代。
47.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中l1为键、甲烷二基、乙烷-1,1-二基、2-羟基乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、1-羟基乙烷-1,2-二基、1-氨基乙烷-1,2-二基、乙烯-1,2-二基、环丙烷-1,1-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,2-二基、哌啶-1,4-二基、4-氟哌啶-1,4-二基、4-羟基哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基或2-羟甲基哌嗪-1,4-二基。
48.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(xlii)化合物：
49.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中l2为c6-14亚芳基，所述c6-14亚芳基任选经一个、两个或三个取代基q取代。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中l2为单环或双环c6-14亚芳基，所述单环或双环c6-14亚芳基各自任选经一个、两个或三个取代基q取代。
51.根据权利要求49或50所述的化合物，其中l2为苯二基、2,3-二氢茚二基或萘二基，各自任选经一个、两个或三个取代基q取代。
52.根据权利要求49至51中任一项所述的化合物，其中l2为苯-1,2-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、2,3-二氢茚-1,4-二基、2,3-二氢茚-2,5-二基、萘-1,5-二基或萘-2,6-二基，其中的每一者任选经一个或两个取代基取代，其中每个取代基独立地为氰基、氟基、氯基、羟基或甲氧基。
53.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中l2为亚杂芳基，所述亚杂芳基任选经一个、两个或三个取代基q取代。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中l2为单环或双环亚杂芳基，所述单环或双环亚杂芳基各自任选经一个、两个或三个取代基q取代。
55.根据权利要求53或54所述的化合物，其中l2为吲哚二基、吲唑二基、苯并噻唑二基或喹啉二基，各自任选经一个、两个或三个取代基q取代。
56.根据权利要求53至55中任一项所述的化合物，其中l2为吲哚-2,5-二基、吲唑-3,7-二基、苯并噻唑-2,6-二基、喹啉-2,6-二基或喹啉-3,7-二基，其中的每一者任选经一个或两个取代基取代，其中每个取代基独立地为氰基、氟基、氯基、羟基或甲氧基。
57.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中l2为亚杂环基，所述亚杂环基任选经一个、两个或三个取代基q取代。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中l2为单环或双环亚杂环基，所述单环或双环亚杂环基各自任选经一个、两个或三个取代基q取代。
59.根据权利要求57或58所述的化合物，其中l2为哌啶二基、异吲哚啉二基、1,2,3,4-四氢异喹啉二基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷二基或2,3-二氢苯并[b][1,4]-二氧杂环己烷二基，各自任选经一个、两个或三个取代基q取代。
60.根据权利要求57至59中任一项所述的化合物，其中l2为哌啶-1,2-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、异吲哚啉-2,5-二基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2,6-二基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-2,5-二基或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-2,6-二基，其中的每一者任选经一个或两个取代基取代，其中每个取代基独立地为氰基、氟基、氯基、羟基或甲氧基。
61.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物，其中l2为苯-1,2-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、4-甲氧基苯-1,3-二基、2-氰基苯-1,4-二基、2-氟苯-1,4-二基、2-氯苯-1,4-二基、2-羟基苯-1,4-二基、2,3-二氢茚-1,4-二基、2,3-二氢茚-2,5-二基、萘-1,5-二基、萘-2,6-二基、吡唑-1,3-二基、吡唑-1,4-二基、吡啶-2,3-二基、吡啶-2,5-二基、吲哚-2,5-二基、吲唑-3,7-二基、苯并噻唑-2,6-二基、喹啉-2,6-二基、喹啉-3,7-二基、哌啶-1,2-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、异吲哚啉-2,5-二基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2,6-二基、苯并[d][1,3]-二氧杂环戊烷-2,5-二基或2,3-二氢苯并[b][1,4]-二氧杂环己烷-2,6-二基。
62.根据权利要求1或27所述的化合物，其中所述化合物为式(xiii)化合物：
63.根据权利要求62所述的化合物，其中所述化合物为式(xiv)化合物：
64.根据权利要求1或27所述的化合物，其中所述化合物为式(xxi)化合物：
65.根据权利要求64所述的化合物，其中所述化合物为式(xxii)化合物：
66.根据权利要求1或28所述的化合物，其中所述化合物为式(xxvii)化合物：
67.根据权利要求66所述的化合物，其中所述化合物为式(xxviii)化合物：
68.根据权利要求1或28所述的化合物，其中所述化合物为式(xxxv)化合物：
69.根据权利要求68所述的化合物，其中所述化合物为式(xxxvi)化合物：
70.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物，其中a为–c(o)–、–c(o)nr1a–或–nr1ac(o)nr1d–。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中a为–c(o)–。
72.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中a为–c(o)nr1a–。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中a为–c(o)nh–或–c(o)n(c1-6烷基)–；并且其中所述烷基任选经一个、两个或三个取代基q取代。
74.根据权利要求72或73所述的化合物，其中a为–c(o)nh–或–c(o)n(ch3)–。
75.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中a为–nr1ac(o)nr1d–。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中a为–nhc(o)nnh–。
77.根据权利要求63所述的化合物，其中所述化合物为式(xvi)化合物：
78.根据权利要求65所述的化合物，其中所述化合物为式(xxiv)化合物：
79.根据权利要求62、63、66、67和70至77中任一项所述的化合物，其中每个r4a和r4b独立地为氢、c1-6烷基或–nr1br1c。
80.根据权利要求79所述的化合物，其中每个r4a和r4b独立地为氢、甲基或氨基。
81.根据权利要求62、63、66、67、70至77、79和80中任一项所述的化合物，其中r4a和r4b与它们所连接的碳原子一起形成c3-10亚环烷基，所述c3-10亚环烷基任选经一个、两个或三个取代基q取代。
82.根据权利要求81所述的化合物，其中r4a和r4b与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷二基，所述环丙烷二基任选经一个、两个或三个取代基q取代。
83.根据权利要求62、63、66、67、70至77和79至82中任一项所述的化合物，其中n为整数1、2或3。
84.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(xlii)化合物：
85.根据权利要求1或84所述的化合物，其中所述化合物为式(xliii)化合物：
86.根据权利要求85所述的化合物，其中所述化合物为式(xliv)化合物：
87.根据权利要求85所述的化合物，其中所述化合物为式(xlv)化合物：
88.根据权利要求84至87中任一项所述的化合物，其中ra为氢。
89.根据权利要求84至88中任一项所述的化合物，其中ra为c1-6烷基，所述c1-6烷基任选经一个或多个取代基q取代。
90.根据权利要求89所述的化合物，其中ra为甲基。
91.根据权利要求85至90中任一项所述的化合物，其中e为–c(h)＝。
92.根据权利要求85至90中任一项所述的化合物，其中e为–n＝。
93.根据权利要求62至83和85至92中任一项所述的化合物，其中每个r3a独立地为氰基或卤基。
94.根据权利要求93所述的化合物，其中每个r3a独立地为氰基、氟基或氯基。
95.根据权利要求62至83和85至94中任一项所述的化合物，其中m为整数0、1或2。...
【专利技术属性】
技术研发人员：曹小冬，黄超然，王晓磊，
申请(专利权)人：嘉兴优博生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。