含有长链和中链甘油三酯的药物制剂制造技术

本发明专利技术描述了含有乳化剂及中链和长链甘油三酯的药物制剂。在优选实施方案中，长链甘油三酯消除或减轻了中链甘油三酯导致的有害的中枢神经系统作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术一般涉及药物制剂和方法，并且在更特别的实施方案中涉及安沙霉素的乳 化制剂，如17-AAG。
技术介绍
以下描述中包括可能有助于理解本专利技术的信息。这并不是认可在此提供的任何信 息为现有技术或与目前所申请的专利技术相关，或者明确或暗示提到的任何公开出版物为现有 技术。 17-烯丙基氨基-格尔德霉素(17-AAG)是格尔德霉素(GDM)的一种合成类似 物。这两种分子都属于被称为安沙霉素的一大类抗生素分子。G匿首先从微生物吸水链 霉菌(Str印tomyceshygroscopicus)中分离出来，最初被确定为是某些激酶的有效抑制 剂，后来表明它们的作用是通过促进激酶降解，特别是靶向分子侣伴，例如热休克蛋白 90(HSP90)。后来，各种其他的安沙霉素也显示出或多或少的这种活性，其中17-AAG是最 有希望的之一，目前正由国家癌症研究院(NCI)实施的深入的临床研究已经将它作为研究 对象。参见，例如，Federal Register, 66 (129) :35443-35444 ;Erlichmanet al. ， Proc. AACR(2001) ，42， abstract 4474。 HSP90是普遍存在的侣伴蛋白质，它与许多蛋白质的折叠、激活和装配有关，这 些蛋白质包括涉及信号转导、细胞周期控制和转录调节的关键蛋白质。据研究人员报道， HSP90侣伴蛋白质与重要的信号蛋白质有关，例如类固醇激素受体和蛋白质激酶，包括 如，Raf-l、 EGFR、 v-Src家族激酶、Cdk4和ErbB-2 (Buchner J. ， 1999， TIBS，24 :136-141 ; St印a丽a， L et al. ， 1996， Genes Dev. 10 :1491-502 ;Dai， K. et al. ， 1996， J. Biol. Chem. 271 :22030-4)。研究进一步表明某些辅伴侣分子，如，Hsp70、 p60/Hop/Stil、 Hip、 Bagl、 HSP40/Hdj2/Hsjl、亲免素、p23和p50，会有助于HSP90功能的发挥(参见，例如， C即lan， A. ， Trends in Cell Biol. ， 9 :262—68 (1999))。 人们认为安沙霉素类抗生素，例如除莠霉素A(HA)、格尔德霉素(GM)和17-AAG,可通过与HSP90的N-末端ATP结合袋(ATP-binding pocket)紧密结合发挥其抗癌效果 (Stebbins，C. et al. ， 1997， Cell, 89 :239-250)。该袋是高度保守的，并且与DNA促旋酶的 ATP结合部位之间具有弱的同源性(Stebbins，C. et al.，同上；Grenert， J. P. et al. ， 1997， J. Biol. Chem. ，272 :23843-50)。此外，已经有结果显示ATP和ADP均以低亲和力与该袋结 合，并具有弱的ATP酶活性(Proromou， C. et al. ，1997， Cell,90 :65-75 ;Panaretou， B. et al. ，1998，EMB0 J. ，17 :4829-36)。在体外和体内的研究表明，N_末端袋被安沙霉素和其他 HSP90抑制剂占据改变了 HSP90的功能并且抑制了蛋白质的折叠。在高浓度下，安沙霉素 和其他HSP90抑制剂可以阻止蛋白质底物与HSP90的结合(Scheibel， T. H. et al. ， 1999， Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 96 :1297-302 ;Schulte， T. W. et al. ， 1995， J. Biol. Chem. 270 : 24585-8 ;Whitesell， L. ， et al. ， 1994， Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 91:8324-8328)。 同时也已经表明安沙霉素能够抑制侣伴相关蛋白底物的ATP依赖的释放(Schneider, C丄et al. ， 1996， Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 93 :14536-41 ;S卿-Lorenzino et al.， 1995， J. Biol. Chem. 270 :16580-16587)。无论何种情况，底物都被蛋白酶体中存在的一种 依赖遍在蛋白的过程降解(Schneider, C. ， L.，同上；S印p-Lorenzino， L. ， et al. ，1995， J. Biol. Chem. 270 :16580—16587 ;Whitesell， L. et al. ， 1994， Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 91 :8324-8328)。 该底物的去稳定化发生在肿瘤和非转化细胞中，同时显示对一亚类信号调节物特 别有效，如Raf (Schulte， T. W. et al. ， 1997， Biochem. Biophys. Res. Commun. 239 :655—9 ; Schulte， T. W. ， et al. ， 1995， J. Biol. Chem. 270 :24585-8)、核类固醇受体(Segnitz， B.， andU.Gehring. 1997， J. Biol. Chem. 272 :18694—18701 ;Smith， D. F.et al. ，1995， Mol. Cell. Biol. 15 :6804-12) 、 v-src(Whitesell， L. ， et al. ， 1994， Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 91 :8324-8328)以及某些跨膜酪氨酸激酶(S印p-Lorenzino， Let al. ，1995， J.Biol. Chem. 270 :16580-16587)，例如EGF受体(EGFR)和Her2/Neu (Hartmann， F. ， et al. ， 1997， Int.JCancer 70 :221-9 ;Miller， P. et al. ，1994， Cancer Res. 54 :2724-2730 ;Mimnaugh， E. G. ， et al. ， 1996， J. Biol. Chem. 271 :22796—801 ;Schnur， R. et al. ， 1995， J. Med. Chem. 38 :3806-3812)、 CDK4和突变型p53。 Erlichman et al. ， Proc. AACR(2001) ， 42， abstract 4474。安沙霉素诱导的这些蛋白质的损失导致某些调节路径遭到选择性破坏， 并造成在细胞周期的特定阶段生长停滞(Muise-Heimericks， R. C. et al. ， 1998， J. Biol. Chem. 273 :29864-72)，以及所处理的细胞的凋亡和/或分化(Vasilevskaya， A. et al.， 1999， Cancer Res. ，59 :3935-40)。 近来，Nicc本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含：ＨＳＰ９０抑制剂，任选安沙霉素；乳化剂；和油，所述的油同时包含中链甘油三酯和长链甘油三酯。

【技术特征摘要】
US 2003-3-13 60/454,812;US 2003-4-4 PCT/US03/10533一种药物组合物，其包含HSP90抑制剂，任选安沙霉素；乳化剂；和油，所述的油同时包含中链甘油三酯和长链甘油三酯。2. 权利要求l的药物组合物，其中所述的HSP90抑制剂是安沙霉素。3. 权利要求2的药物组合物，其中所述的安沙霉素是格尔德霉素或格尔德霉素衍生物。4. 权利要求3的药物组合物，其中所述格尔德霉素衍生物选自17-AAG和DMAG。5. 权利要求1的药物组合物，其中所述中链甘油三酯与所述长链甘油三酯的w/V比为io : i至o.oi : io。6. 权利要求l的药物组合物，它是具有脂相和水相的水包油乳剂，其中所述的脂相占 总重量的5-30% w/w。7. 权利要求1的药物组合物，它包含3-10% w/w的磷脂和5-20% w/w的油。8. 权利要求7的药物组合物，其中所述磷脂以卵磷脂形式存在。9. 权利要求8的药物组合物，其中卵磷脂的量为水包油乳剂的3-10% w/w。10. 权利要求1的药物组合物，其包含不超过10% w/w的长链甘油三酯。11. 权利要求10的药物组合物，其进一步包含少于或等于7% w/w的长链甘油三酯。12. 权利要求10的药物组合物，其中所述长链甘油三酯包含由16-18个直链碳单元组 成的脂肪酸酯，所述甘油三酯任选选自亚油酸、油酸、棕榈酸及硬脂酸中的一种或多种。13. 权利要求7的药物组合物，其中所述的磷脂是卵磷脂形式，任选为大豆或蛋卵磷脂。14. 权利要求2的药物组合物，其中所述安沙霉素是熔点不超过20(TC的17-AAG低熔 点异构体。15. 权利要求14的药物组合物，其中所述的低熔点异构体是熔点为147-175t:的 17-AAG。16. 权利要求l的药物组合物，其中所述的油包含一种或多种选自大豆油、芝麻油、红 花油及玉米油的天然油。17. 权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃德加H厄尔马，罗伯特曼斯菲尔德，马库斯贝姆，
申请(专利权)人：康福玛医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]