【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，涉及一种吡啶酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(i)所示的吡啶酮类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其在制备用于抑制xia因子(factor xia，简称fxia)的药物中的用途。
技术介绍
1、全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。
2、
3、人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同通路组成(annu.rev.med.2011.62:41-57)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成fxa，再经共同途径生成凝血酶(thrombin)，最终形成纤维蛋白。
4、内源性途径是指由xii因子被激活形成xia-viiia-ca2+±pl复合物、并激活x因子的过程,外源性凝血途径则是从组织因子(tf)释放到tf-viia-ca2+复合物形成并激活x因子的过程。共同通路是指xa因子形成后,两条途径合二为一,激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程。
5、外源性途径也称为组织因子途径，作为外源途径，在损伤和各种外来刺激下，组织因子和被激活的viia因子(fviia
6、在血栓形成过程中，fxi扮演着极其重要的角色。除作为内源性凝血途径的关键调节因子，fxi也可被凝血酶反向激活，从而形成正反馈级联放大，是血栓形成的重要原因之一。在血栓模型中，抑制fxia因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，fxia的作用微乎其微(blood.2010；116(19):3981-3989)。临床统计显示，提高fxia的量会增加静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,vte)的患病率(blood 2009；114:2878-2883)，而fxia严重不足者其患有vte及深静脉血栓(deep-vein thrombosis，dvt)的风险性减少(thromb haemost 2011；105:269-273、blood 2017；129:1210-1215)。另一方面，抑制fxia的出血风险(bleeding risk)较小。有研究发现严重的fxi不足会引起血友病c，而血友病c的症状比血友病a和b温和，少许发生自发性出血，即使在受伤或手术中机体的止血功能也不受影响，血友病c患者可以正常怀孕分娩(arterioscler thromb vasc biol.2010；30:388-392)。
7、目前，在临床上常用的抗凝药物，包括维生素k拮抗剂、肝素及xa因子靶向药物等以其显著的抗血栓疗效占据广大心脑血管市场，但其副作用也不容忽视，其中出血风险是首当其冲最为严峻的问题(n engl j med 1991；325:153-8、blood.2003；101:4783-4788)。为解决这一问题，fxia以其低出血风险的抗血栓作用机制成为各大公司及学术机构的研究热门。fxia作为新兴靶点已有多家公司的fxia抑制剂相继进入临床研究。
8、专利申请wo2015120777a1、wo2014160592a2、wo2015063093a1、wo2017005725a1、wo2018041122a1、wo2020015698a1和wo2020111268公开了具有fxia抑制活性的化合物。
9、本专利设计了一种新型小分子fxia抑制剂，具有更高的活性，表现出优异的对人血液的抗凝血作用，并具有良好的药代活性。可用于有效治疗心脑血管疾病及血栓症状。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
2、
3、其中：
4、环a选自与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合的5元环烷基、与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合的5元杂环基和与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合的5元杂芳基；
5、r1为杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、-(ch2)vnrarb、-or8、-c(o)r8、-c(o)or8、-nhc(o)r8、-nhc(o)or8、-c(o)nr10r11、-s(o)mr8、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
6、各个r2相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、-(ch2)vnrarb、-or8、-c(o)r8、-c(o)or8、-nhc(o)r8、-nhc(o)or8、-c(o)nr10r11、-s(o)mr8、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
7、r3选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、烷硫基、-(ch2)vnrarb、-or8、-c(o)r8、-c(o)or8、-nhc(o)r8、-nhc(o)or8、-c(o)nr10r11、-s(o)mr8、环烷基氧基和杂环基氧基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基氧基和杂环基氧基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
8、r4选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-or8、-c(o)r8、-c(o)or8、-nhc(o)r8、-nhc(o)or8、-c(o)nr10r11、-s(o)mr8、-(crcrd)xocy和-(crcrd)xcy，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被一个或多个r9所取代；
9、cy选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个r9所取代；
10、各个r5相同或不同，且各自独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氧代基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-or8、-c(o)r8、-c(o)or8、-nhc(o)r8、-nhc(o)or8、-(ch2)rnr10r11、-c(o)nr10r11和-s(o)mr8，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、-(ch2)rnr10r11本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被选自卤素、C1-6烷基、羟基和C1-6卤代烷基中一个或多个取代基所取代；优选地，R1为
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为与5或6元杂环基或5或6元杂芳基稠合的5元杂芳基；和/或R5相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基和氰基；和/或s为1或2；优选地，选自
5.根据权利要求1至4任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐：
6.根据权利要求1至5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2为卤素，优选为Cl。
<...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：
3.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1为5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被选自卤素、c1-6烷基、羟基和c1-6卤代烷基中一个或多个取代基所取代；优选地，r1为
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为与5或6元杂环基或5或6元杂芳基稠合的5元杂芳基；和/或r5相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、羟基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c1-6烷氧基c1-6烷基、氨基和氰基；和/或s为1或2；优选地，选自
5.根据权利要求1至4任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐：
6.根据权利要求1至5任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r2为卤素，优选为cl。
7.根据权利要求1至6任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3为c1-6烷氧基，优选为甲氧基。
8.根据权利要求1至7任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中r4为c1-6烷基，优选为乙基。
9.根据权利要求5至8任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中z为cr1a；r1a为c1-6卤代烷基；优选地，z为c-cf3。
10.根据权利要求5至9任一项所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a’为吡唑基或吡咯基；和/或t为0或1；和/或r5a选自卤素、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；和/或f为0或1；...
【专利技术属性】
技术研发人员：李心，杨芳，王斌，贺峰，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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