用于检测卵巢癌的生物标记的用途制造技术

本发明专利技术涉及在受试者中定性卵巢癌状态的方法，包括：（ａ）在来自受试者的标本中测定至少一种生物标记，（ｂ）将测定与卵巢癌状态相关。本发明专利技术进一步涉及用于在受试者中定性卵巢癌状态的试剂盒。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供检测卵巢癌的重要生物标记。该些生物标记确认，通过辨别卵巢癌 病人与健康个体的血清蛋白质图谱，并运用表面加强激光析电离(surface enhanced laser desorption/ionization， SELDI)分析法。本专利技术是关于生物标记的系统与方法，于此系 统与方法中该些生物标记用于评定卵巢癌状态。本专利技术也确认该些生物标记为已知蛋白 质。现有技术 卵巢癌是发达国家中最致命的妇科恶性疾病中的一个。光是美国，每年诊断出 约有23,000名妇女有此疾病，且几乎有14,000名妇女死于卵巢癌(Jamal， A.， etal.， CA Cancer J.Clin， 2002; 52: 23-47)。 虽然于癌症治疗方面有进步，然而卵巢癌死亡率在过 去二十年事实上依旧无改变。陡峭的存活率梯度与诊断出卵巢癌时的卵巢癌状态有关， 于改善卵巢癌病人长期存活率方面，早期检验依旧是最重要方法。 于癌症末期诊断出卵巢癌，有不佳的卵巢癌预后；与确认的诊断程序相关的成 本及风险；以及一般女性中相对低普及的卵巢癌诊断，这些都对用于一般女性卵巢癌筛 检的试验，于灵敏度及专一性方面提出非常严峻的要求。 适合于早期检测的肿瘤标记确认及癌症诊断，对改善病人临床结果具有很大的 希望。这对模糊不明，或无症状，或物理检查相当不可行的肿瘤病人而言，尤其重要。 虽然相当多的努力指向早期检测，然而并无有效成本的筛检试验发展出来(PaleyPJ.， Curr Opin Oncol， 2001; 13(5): 399-402)，且妇女于诊断时通常带有传染的疾病(Ozols RF， etal.，上皮细胞卵巢癌(Epithelial ovarian cancer).In : HoskinsWJ， Perez CA， Young RC，编着，妇科肿瘤科的原理与实务(Principles and Practice of Gynecologic Oncology).3rd ed.Philadelphia : Lippincott， Williams and Wilkins ; 2000.p.981-1057)。 最特征化的肿瘤标记，CA125,于卵巢癌I期，大约30至40%是阴性，且于各 种良性疾病中，CA125的量会升高(MeyerT， etal.， BrJCancer， 2000; 82(9): 1535-8; BuamahP.， J Surg Oncol， 2000; 75(4): 264-5; Tuxen MK， et al.， Cancer Treat Rev， 1995 ; 21(3) : 215-45)。使用CA125作为以人口为基础的早期卵巢癌检测及诊断的筛检 工具，遇到低灵敏度及专一性问题(MacDonaldND， et al.， Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 1999; 82(2): 155-7; Jacobs I， et al.， Hum Reprod， 1989; 4(1): 1-12; Shih I-M， et al.， 卵巢癌中的月中瘤标记(Tumor markers in ovarian cancer).In : Diamandis EP，Fritsche， H.， Lilja， H.， Chan， D.W.， and Schwartz, M.，编着.肿瘤标记生理学、 疾病生物学、技术及临床应用(Tumor markers physiology, pathobiology， technology and clinical applications).Philadelphia : AACC Press ;印刷中)。虽然骨盆及最近的阴道超音波 扫描已用于高风险病人筛检，然而既无具足够灵敏度亦无具足够专一性的技术应用至一 般妇女筛检上(MacDonaldND， et al.，见前文)。最近则致力于使用CA125与其它肿瘤 标记的组合(WoolasRPXF， etal.， J Natl Cancer Inst， 1993 ; 85(21) : 1748-51 ; Woolas RP， etal.， Gynecol Oncol， 1995 ; 59(1) : 111-6 ; Zhang Z， et al.， Gynecol Oncol， 1999 ; 73(1) : 56-61 ; Zhang Z， et al.，使用多重标记检测I期上皮细胞卵巢癌神经网 纟各分禾斤5女善结果(Use of Multiple Markers to Detect Stage I Epithelial Ovarian Cancers : Neural Network Analysis Improves Performance).American Society of Clinical Oncology2001 ;年会 摘要)于癌症模型的垂直风险研究上(Skates SJ， et al.， Cancer, 1995 ; 76(10S邵pl): 2004-10)，以及与超音波串联作为第二线试验(Jacobs I DA， et al.， Br Med J， 1993; 306(6884): 1030-34 ; Menon U TA， etal.， British Journal of Obstetrics and Gynecology, 2000; 107(2): 165-69)，于改善整个试验专一性方面已显示希望的结果，但对诸如有相 当低普及筛检的卵巢癌疾病而言，这是不足的。 由于卵巢癌末期可怕的预后，故有这一致的看法即医师将接受具10%的最 小阳性预测值试验(Bast， R.C.， et al.， Cancer Treatment and Research, 2002 ; 107 : 61-97)。将此看法延伸用至一般妇女，则一般筛检试验须要求大于70%的灵敏度及99.6% 的专一性。目前，现存的血清学标记，诸如CA125、 CA72-4或M-CSF，无一能个别地 具此种结果(Bast， R.C.etal.， Int J Biol Markers, 1998; 13: 179-87)。 因此，对早期卵巢癌检测，迫切地需要新血清学标记，其个别地或者与其它标 记或诊断形式组合，使达到要求的灵敏度及专一性(BastRC， etal，卵巢癌早期检测， 希望及实现(Early detection of ovarian cancer.promise and reality).卵巢癌(Ovarian Cancer): ISIS Medical Media Ltd., Oxford, UK ; 2001.印刷中)。若无可为人接受的筛检试验， 则早期检测依旧是改善卵巢癌病人长期存活率的最关键因素。 因此，需要有一可信赖及准确的决定病人卵巢癌状态的方法，然后所述结果能 用于受验者治疗的安排。
技术实现思路
通过测定生物标记，本专利技术提供灵敏与快速决定卵巢癌状态的方法及试剂。病 人本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种定性受验者卵巢癌状态的方法，该方法包括：　　（ａ）测定至少一种受验者样本中的生物标记，其中，该生物标记选自Ａｐｏ　Ａ１、甲状腺素运送蛋白ΔＮ１０、ＩＡＩＨ４片段与该些标记组合；以及　　（ｂ）关联卵巢癌状态与该测定结果。

【技术特征摘要】
US 2002-8-6 60/401,837;US 2003-1-21 60/441,727;US 一种定性受验者卵巢癌状态的方法，该方法包括(a)测定至少一种受验者样本中的生物标记，其中，该生物标记选自Apo A1、甲状腺素运送蛋白ΔN10、IAIH4片段与该些标记组合；以及(b)关联卵巢癌状态与该测定结果。2. 根据权利要求1所述的方法，还包括(c) 以该卵巢癌状态为基础安排受验者疗法。3. 根据权利要求2所述的方法，其中，该安排受验者疗法选自要求更多试验、动手术 与不采取进一步措施。4. 根据权利要求2所述的方法，还包括(d) 受验者安排疗法后测定至少一种该生物标记。5. 根据权利要求1所述的方法，其中，该卵巢癌状态选自受验者罹癌风险、是否存在 疾病、疾病状态与疾病治疗有效性。6. 根据权利要求1所述的方法，其中，至少一种生物标记选自ApoAl、甲状腺素运 送蛋白AN10与IAIH4片段。7. 根据权利要求6所述的方法，还包括测定至少一种受验者样本中的已知生物标记 (标记4)，并关联卵巢癌状态与该已知生物标记测定结果，以及ApoAl、甲状腺素运送蛋 白AN10或IAIH4片段测定结果。8. 根据权利要求7所述的方法，其中，该已知生物标记选自CA125、 CA125H、 CA15-3、 CA19-9、 CA72-4、 CA195、 TATI、 CEA、 PLAP、 Sialyl TN、半乳糖转移酶、 M-CSF、 CSF-1、 LPA、 pllOEGFR、组织舒血管素如舒血管素6与NES-1、 prostasin、 HE4、 CKB、 LASA、 HER-2/neu、尿促性腺激素肽、Dianon NB 70/K、 TPA、造骨蛋白、 血红素结合球蛋白以及该些生物标记的蛋白质变异物(如可裂解形式、异型)。9. 根据权利要求1所述的方法，包括测定ApoAl、甲状腺素运送蛋白AN10与IAIH4 片段。10. 根据权利要求9所述的方法，还包括测定受验者样本中的已知生物标记，并关 联卵巢癌状态与该已知生物标记测定结果，以及ApoAl、甲状腺素运送蛋白AN10与 IAIH4片段测定结果。11. 根据权利要求IO所述的方法，其中，该已知生物标记选自CA125、 CA125H、 CA15-3、 CA19-9、 CA72-4、 CA195、 TATI、 CEA、 PLAP、 Sialyl TN、半乳糖转移酶、 M-CSF、 CSF-1、 LPA、 pllOEGFR、组织舒血管素、prostasin、 HE4、 CKB、 LASA、 HER-2/neu、尿促性腺激素肽、Dianon NB 70/K、 TPA、造骨蛋白、血红素结合球蛋白以 及该些标记的蛋白质变异物(如可裂解形式、异型)。12. 根据权利要求9所述的方法，其中，该测定还包括(a) 提供受验者血液样本或血液衍生物；(b) 以阴离子交换树脂区分该样本的蛋白质，并收集含有ApoAl、甲状腺素运送蛋白 AN10与IAIH4片段的区分物；以及(c) 捕捉基质表面上该区分物中的ApoAl、甲状腺素运送蛋白AN10与IAIH4片段， 所述的基质包括结合该蛋白质生物标记的捕捉剂。13. 根据权利要求12所述的方法，其中，该基质是包括IMAC铜表面的SELDI探针，且该蛋白质生物标记是以SELDI检测。14. 根据权利要求12所述的方法，其中，该基质是包括结合ApoAl 、甲状腺素运送 蛋白AN10与IAIH4片段的生物专一性亲和剂的SELDI探针，且该蛋白质生物标记是以 SELDI检测。15. 根据权利要求12所述的方法，其中，该基质是包括结合ApoAl、甲状腺素运送 蛋白AN10与IAIH4片段的生物专一性亲和剂的微量滴定盘，且该蛋白质生物标记是以 免疫法检测。16. 根据权利要求1所述的方法，其中，测定选自检测是否存在该生物标记、定量该 生物标记与评定该生物标记类型。17. 根据权利要求1所述的方法，其中，至少一种生物标记是以生物芯片阵列测定。18. 根据权利要求17所述的方法，其中，该生物芯片阵列是蛋白质芯片阵列。19. 根据权利要求17所述的方法，其中，该生物芯片阵列是核酸阵列。20. 根据权利要求17所述的方法，其中，至少一种生物标记是固定于该生物芯片阵列上。21. 根据权利要求1所述的方法，其中，该蛋白质生物标记是以SELDI测定。22. 根据权利要求1所述的方法，其中，该蛋白质生物标记是以免疫法测定。23. 根据权利要求1所述的方法，其中，该关联是以软件分类算法执行。24. 根据权利要求1所述的方法，其中，该样本选自血液、血清与血浆。25. —种方法，包括(a)测定受验者样本中的多个生物标记，其中，该生物标记选自ApoAl、甲状腺素运 送蛋白AN10与IAIH4片段。26. 根据权利要求25所述的方法，其中，该多个包括ApoAl、甲状腺素运送蛋白 AN10与IAIH4片段。27. 根据权利要求25所述的方法，还包括测定至少一种已知生物标记。28. 根据权利要求27所述的方法，其中，该已知生物标记选自CA125、 CA125H、 CA15-3、 CA19-9、 CA72-4、 CA195、 TATI、 CEA、 PLAP、 Sialyl TN、半乳糖转移酶、 M-CSF、 CSF-1、 LPA、 pllOEGFR、组织舒血管素、prostasin、 HE4、 CKB、 LASA、 HER-2/neu、尿促性腺激素肽、Dianon NB 70/K、 TPA、造骨蛋白标记、血红素结合球蛋 白以及该些标记的蛋白质变异物(如可裂解形式、异型)。29. 根据权利要求25所述的方法，其中，该蛋白质生物标记是以SELDI或免疫法检30. 根据权利要求25所述的方法，其中，该样本选自血液、血清与血浆。31. —种方法，包括(a)测定至少一种受验者样本中的生物标记，其中该标记选自甲状腺素运送蛋白 AN10与IAIH4片段以及该些标记组合。32. 根据权利要求31所述的方法，还包括测定Apo Al。33. 根据权利要求31所述的方法，还包括至少测定一种已知生物标记。34. 根据权利要求33所述的方法，其中，该已知生物标记选自CA125、 CA125H、 CA15-3、 CA19-9、 CA72-4、 CA195、 TATI、 CEA、 PLAP、 Sialyl TN、半乳糖转移酶、M-CSF、 CSF-1、 LPA、 pllOEGFR、组织舒血管素、prostasin、 HE4、 CKB、 LASA、 HER-2/neu、尿促性腺激素肽、Dianon NB 70/K、 TPA、造骨蛋白、血红素结合球蛋白以 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：DW陈，张震，E冯，孟小英，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，赛弗吉生物系统公司，
类型：发明
国别省市：US[]