【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种2,4-二氨基嘧啶类衍生物及其制备方法与其作为cdk7激酶抑制剂的用途，尤其是用于预防和、或治疗肿瘤疾病的用途。
技术介绍
1、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，cdk)，是一类在细胞循环和转录中起着重要作用的激酶，人类基因组中共编码20种cdk以及29种细胞周期蛋白()。cdk7是组成细胞周期蛋白依赖性激酶激活激酶(cak，cdk-activating kinase)复合体的一个重要组分，它和其他元件组成的tfiih能够磷酸化rna聚合酶ii的c端域上的丝氨酸，从而启动转录进程()。cdk7是cdk家族中仅有的一个同时参与转录和细胞循环的成员，具有的独一无二的特殊地位()。cdk4/6双靶点抑制剂诸如帕博西尼(palbociclib)和瑞博西尼(ribociclib)在治疗er阳性、her2阴性乳腺癌患者中取得的巨大成功，促使研究人员将目光转向cdk家族中的其他成员，以期开发出其他可供治疗疾病的cdk抑制剂。研究发现，cdk7的异常表达与多种疾病相关，如类风湿性关节炎(ra，rheumatoid arthritis)，小细胞肺癌(sclc，small cell lung cancer)，人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus)以及三阴性乳腺癌(tnbc，triple-negative breast cancer)，这些研究共同揭示了开发cdk7抑制剂存在着巨大的机遇。
2、由于cdk家族蛋白高度保守的结构，开发选择性
3、到目前为止，共有5个候选药物进入了临床试验，即syros公司的sy-1365和sy-5609，carrick therapeutic公司的ct-7001,exelixis公司的xl-102和礼来公司的ly-3405105，其中礼来公司在2021年初将其候选药物ly-3405105移出研发管线、syros公司停止了静脉注射药物sy-1365的开发并转向了可口服的候选药物sy-5609的开发。在2021年9月份左右，carrick therapeutics公司公布了其候选药物samuraciclib(ct-7001)的临床试验2a期的耐受性和有效性数据，结果相当积极。表明cdk7抑制作为潜在的抗肿瘤药物具有很好的应用前景，开发更多新型的cdk7抑制剂具有重要的社会价值。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的cdk7抑制剂，用于治疗或预防与cdk7的异常表达相关的疾病或病症。
2、本专利技术的第一方面，提供一种通式(i)所示的化合物，或其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
3、
4、式中，环a、环b各自独立选自5-7元杂环基、5-7元杂芳基、c6-c10元芳基、c5-c7环烷基；
5、r1选自：h、卤素、氨基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基；m为0、1或2；
6、r2选自：h、-sora、-so2ra、-porarb、-po2ra、-conrarb、c1-c6烷氧基、5-7元杂芳基、-5-7元杂芳基-ra、-nrarb、卤素、氰基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基；ra、rb各自独立地为h、c1-c6烷基、c6-c10元芳基、c3-c6环烷基；s为0、1、2、3或4；
7、r3选自：h、卤素、-nrcrd、氰基、羟基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基；rc、rd各自独立地为h、c1-c6烷基、-co(c1-c6烷基)、-co(c2-c6烯基)、-co(卤代c1-c6烷基)、-so(c1-c6烷基)、-so2(c1-c6烷基)、c6-c10元芳基、c3-c6环烷基；或者rc、rd与相连的n形成4-6元杂环基；n为0、1、2、3或4。
8、在另一优选例中，环a为环己基或6元杂环基。在另一优选例中，环a为环己基或哌啶基。
9、在另一优选例中，环b为苯基、环己基或6元杂环基。在另一优选例中，环b为苯基。
10、在另一优选例中，为
11、在另一优选例中，r1选自：h、氟、氯、溴、氨基、氰基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基；m为0、1或2。
12、在另一优选例中，r1选自：h、氟、氯、溴、氨基、环丙基、苯基、-cf3、-chf2、甲基、甲氧基、氰基、-och2cf3、-cf2ch3。
13、在另一优选例中，为
14、在另一优选例中，r2选自：h、-sora、-so2ra、-porarb、-po2ra、-conrarb、c1-c4烷氧基、5-6元杂芳基、-5-6元杂芳基-ra、-nrarb、卤素、氰基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基，其中ra、rb的定义如前所述。
15、在另一优选例中，为r2a、r2b各自独立地选自：h、-sora、-so2ra、-porarb、-po2ra、-conrarb、c1-c6烷氧基、5-7元杂芳基、-5-7元杂芳基-ra、-nrarb、卤素、氰基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基、c3-c6环烷基；ra、rb各自独立地为h、c1-c6烷基、c6-c10元芳基、c3-c6环烷基。
16、在另一优选例中，r2a、r2b各自独立地选自：h、-sora、-so2ra、-porarb、-po2ra、-conrarb、c1-c4烷氧基、5-6元杂芳基、-5-6元杂芳基-ra、-nrarb、卤素、氰基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基。
17、在另一优选例中，r2、r2a、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A为环己基或6元杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环B为苯基、环己基或6元杂环基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自：H、氟、氯、溴、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基；m为0、1或2。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自：H、-SORa、-SO2Ra、-PORaRb、-PO2Ra、-CONRaRb、C1-C4烷氧基、5-6元杂芳基、-5-6元杂芳基-Ra、-NRaRb、卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基，其中Ra、Rb的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3选自：H、卤素、-NRcRd、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
8.一种药物组合物，其特征在于，包含：
9.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或权利要求8所述的药物组合物用途，其特征在于，用于制备CDK7激酶抑制剂；或用于制备预防和/或治疗与CDK7的异常表达相关的疾病或病症的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述与CDK7的异常表达相关的疾病或病症选自下组：自身免疫性疾病、炎症疾病、多囊肾病或癌症，其中癌症选自：乳腺癌，优选三阴性乳腺癌或激素受体阳性乳腺癌、肺癌，优选非小细胞肺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、神经胶质瘤、头部或颈部鳞状细胞癌、视网膜母细胞瘤、血癌，优选急性髓性白血病、淋巴瘤、尤因肉瘤或皮肤癌，优选黑色素瘤。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物，或其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环a为环己基或6元杂环基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环b为苯基、环己基或6元杂环基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，r1选自：h、氟、氯、溴、氨基、氰基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基；m为0、1或2。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，r2选自：h、-sora、-so2ra、-porarb、-po2ra、-conrarb、c1-c4烷氧基、5-6元杂芳基、-5-6元杂芳基-ra、-nrarb、卤素、氰基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4卤代烷氧基、c3-c6环烷基，其中ra、rb的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，r3选自：h、卤素、-nrcrd、氰基、羟基、c1-c4烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c4烷氧基、c1...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐田锋，李佳，周宇波，张华霖，涂雨桐，陶照凡，高立信，刁星星，顾悦姣，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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