【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药，涉及一种哒嗪并环化合物及其用途，具体涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
技术介绍
1、炎性小体作为先天性免疫系统的成分，在免疫调节方面起着至关重要的作用。已知细胞内的nod样受体和aim2样受体可以组装成结构上有共性的炎性小体，其中nlrp3炎性小体是目前研究最清楚的一种炎性小体。它是由nlrp3蛋白、连接蛋白asc和效应器caspase-1组成的多蛋白的大分子复合物，通常分布在巨噬细胞、树突细胞、小胶质细胞和内皮细胞中。正常细胞内nlrp3蛋白的含量较低，当细胞受到病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,pamps)或危险相关分子模式(danger-associatedmolecular patterns,damps)刺激时，通过nf-κb信号通路上调nlrp3和促炎因子的基因表达，nlrp3蛋白寡聚化后通过asc招募pro-caspase-1组装成nlrp3炎性小体，caspase-1由前体形式转变为活性形式，促进炎症因子的释放并伴随着细胞的炎症性焦亡。
2、nlrp3炎性小体激活伴随着严重的炎症反应，参与多种疾病的病理，例如免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病或自身炎症性疾病等多种疾病，因此合理的设计合成具有nlrp3炎性小体抑制活性的化合物对炎症疾病的治疗具有重要价值。
技术实现思路
1、本公开提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中，>
4、环a选自c5-8单环烯基或5-8元单杂环烯基，所述环a上的环原子被两个rl取代，以及任选独立地被一个或多个r3取代；
5、并且：所述rl取代在环a不同环原子上，且两个rl相互连接，与其连接的环原子以及哒嗪环的碳原子一起形成c4-6单环烯基或4-6元单杂环烯基，所述c4-6单环烯基或4-6元单杂环烯基任选独立地被1、2或3个ra取代；或者，所述rl取代在环a相同环原子上，并且两个rl相互连接，与其共同连接的环原子一起形成c4-6单环烷基、c4-6单环烯基、4-6元单杂环烷基或4-6元单杂环烯基，所述c4-6单环烷基、c4-6单环烯基、4-6元单杂环烷基或4-6元单杂环烯基任选独立地被1、2或3个rb取代；
6、x选自-n(r4)-(c(r5)(r6))m-、-o-(c(r5)(r6))m-、-s-(c(r5)(r6))m-或-(c(r5)(r6))m-；
7、r1选自c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、c6-10芳基或5-9元杂芳基，所述c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、c6-10芳基或5-9元杂芳基任选独立地被1、2或3个rc取代；
8、r2选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)ic3-8环烷基、-(ch2)i-(3-8元杂环烷基)、-(ch2)i-(c6-10芳基)或-(ch2)i-(5-9元杂芳基)，所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、3-8元杂环烷基、c6-10芳基或5-9元杂芳基任选独立地被1、2或3个rd取代；
9、每个r3各自独立地选自oh、cn、nh2、卤素、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、-nh(c1-3烷基)、-n(c1-3烷基)2、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3烷硫基、-nh(c1-3烷基)、-n(c1-3烷基)2、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选独立地被1、2或3个re取代；
10、r4选自h、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述c3-6环烷基或3-6元杂环烷基可任选独立地被1、2或3个卤素、oh、nh2或cn取代；
11、每个r5和r6各自独立地选自h、oh、nh2、cn、c1-3烷基或卤代c1-3烷基；
12、每个ra各自独立地选自卤素、oh、cn、nh2、c1-3烷基或卤代c1-3烷基；
13、每个rb各自独立地选自卤素、oh、cn、nh2、c1-3烷基或卤代c1-3烷基；
14、每个rc各自独立地选自卤素、oh、cn、nh2、c1-3烷基或卤代c1-3烷基；
15、每个rd各自独立地选自卤素、oh、cn、nh2、c1-3烷基或卤代c1-3烷基；
16、每个re各自独立地选自卤素、oh、cn、nh2、c1-3烷基或卤代c1-3烷基；
17、m选自0、1、2或3；
18、i选自0、1或2；
19、每个r5、r6、ra、rb、rc、rd或re各自任选独立地被一个或多个取代基取代；
20、任选地，每个r1、r2、r3或r4各自独立地被一个或多个其他取代基取代。
21、在本公开的一些实施方案中，所述每个r5、r6、ra、rb、rc、rd或re各自任选独立地被一个或多个取代基取代，或者，所述每个r1、r2、r3或r4各自独立地被一个或多个其他取代基取代，其中所述的“取代基”或者“其他取代基”可选自以下基团：-oh、-sh、卤素、-nh2、硝基、亚硝基、-cn、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基、羧醛基团、亚胺基团、烷基、卤代-烷基、环烷基、卤代-环烷基、烯基、卤代-烯基、环烯基、卤代-环烯基、炔基、卤代-炔基、环炔基、卤代-环炔基、杂烷基、卤代-杂烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基硫基、杂芳烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷硫基、杂环基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷硫基、酰基、酰氧基、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、脲基、环氧基团和酯基团等。
22、在本公开的一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或9个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、3个、4个、5个或6个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个或3个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个或2个。
23、在本公开的一些实施方案中，其中，
24、环a选自c5-8单环烯基或5-8元单杂环烯基，所述环a上的环原子被两个rl取代，以及任选独立地被一个或多个r3取代；
25、并且：所述rl取代在环a不同环原子上，且两个rl相互连接，与其连接的环原子以及哒嗪环的碳原子一起形成c4-6单环烯基或4-6元单杂环烯基，所述c4-6单环烯基或4-6元单杂环烯基任选独立地被1、2或3个ra取代；或者，所述rl取代在环a相同环原子上，并且两个rl相互连接，与其共同连接的环原子一起形成c4-6单环烷基、c4-6单环烯基、4-6元单杂环烷基或4-6元单杂环烯基，所述c4-6单环烷基、c4-6单环烯基、4-6元单杂环烷基或4-6元单杂环烯基任选独立地被1、2或3个rb取代；
26、x选自-n(r4)-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述环A选自C5-7单环烯基或5-7元单杂环烯基，所述环A上的环原子被两个RL取代，以及任选独立地被一个或多个R3取代；优选的，所述环A选自C5-6单环烯基、或含有1、2或3个选自N、O、S杂原子的5-6元单杂环烯基，所述环A上的环原子被两个RL取代，以及任选独立地被一个或多个R3取代；优选的，所述环A选自
3.如权利要求2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，每个R3各自独立地选自OH、CN、NH2、卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、硫杂环丁基或氮杂环丁基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、硫杂环丁基或氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个Re取代；优选的，每个R3各自独立地选自OH、CN、NH2、卤素、甲基、乙基、异丙基
4.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，X选自-N(R4)-、-O-、-S-或-(C(R5)(R6))m-；优选的，X选自-NH-、-O-、-S-、-CH2-或-CH2CH2-；优选的，X选自-NH-。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，R1选自C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基，所述C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选独立地被1、2或3个Rc取代；优选的，R1选自C3-6环烷基、含有1、2或3个选自N、O、S杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、或含有1、2或3个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，所述C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选独立地被1、2或3个Rc取代；优选的，R1选自苯基、或含有1、2或3个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选独立地被1、2或3个Rc取代；优选的，R1选自苯基，所述苯基任选独立地被1、2或3个Rc取代。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，R2选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)iC3-6环烷基、-(CH2)i-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)i-苯基或-(CH2)i-(5-6元杂芳基)，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选独立地被1、2或3个Rd取代；优选的，R2选自C1-4烷基、C3-6环烷基、含有1、2或3个选自N、O、S杂原子的3-6元杂环烷基、苯基、或含有1、2或3个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，所述C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基任选独立地被1、2或3个Rd取代；优选的，R2选自正丙基、异丁基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或哌啶基，所述R2任选独立地被1、2或3个Rd取代。
7.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
8.下式化合物或其药学上可接受的盐，
9.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-8所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-8所述的化合物或其药学上可接受的盐，权利要求9所述的药物组合物在制备治疗或预防NLRP3炎性小体介导的疾病的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，所述环a选自c5-7单环烯基或5-7元单杂环烯基，所述环a上的环原子被两个rl取代，以及任选独立地被一个或多个r3取代；优选的，所述环a选自c5-6单环烯基、或含有1、2或3个选自n、o、s杂原子的5-6元单杂环烯基，所述环a上的环原子被两个rl取代，以及任选独立地被一个或多个r3取代；优选的，所述环a选自
3.如权利要求2所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，每个r3各自独立地选自oh、cn、nh2、卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-nhch3、-n(ch3)2、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、硫杂环丁基或氮杂环丁基，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-nhch3、-n(ch3)2、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、硫杂环丁基或氮杂环丁基任选独立地被1、2或3个re取代；优选的，每个r3各自独立地选自oh、cn、nh2、卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-nhch3或-n(ch3)2，所述甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、-nhch3或-n(ch3)2任选独立地被1、2或3个卤素、oh、nh2或cn取代；优选的，每个r3各自独立地选自oh、cn、nh2、f、cl、br、i、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；优选的，每个r3各自独立地选自f、cl、甲基或三氟甲基。
4.如权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，x选自-n(r4)-、-o-、-s-或-(c(r5)(r6))m-；优选的，x选自-nh-、-o-、-s-、-ch2-或-ch2ch2-；优选的，x选自-nh-。
5.如权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，r1选自c3-6环烷基、3-6元杂环烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：敖汪伟，李元，严伯承，吴杰，张寅生，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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