使用造血生长因子治疗神经系统疾病的方法技术方案

本发明专利技术涉及一种通过给予诸如粒细胞集落刺激因子（ＧＣＳＦ）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭＣＳＦ）的造血生长因子治疗哺乳动物神经系统疾病的方法。本发明专利技术也提供了用于筛选与神经元细胞表面发现的ＧＣＳＦ或ＧＭＣＳＦ受体结合的化合物的方法；所述化合物提供了神经保护、神经增殖和／或ＳＴＡＴ基因激活活性。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种通过给予造血生长因子治疗哺乳动物神经系统疾病的方法，所述造血生长因子例如粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)和/或其他造血因子，例如除促红细胞生成素(EPO)外的MCSF。本专利技术也提供了用于筛选与神经元细胞表面发现的GCSF或GMCSF受体结合的化合物的方法；所述化合物提供了神经保护、神经增殖和/或STAT基因激活活性。
技术介绍
生长因子是实质上涉及调节发育神经元细胞生存、增殖、成熟和向外生长的蛋白质。例如，许多生长因子的表达能增加对各种脑损伤的应答。许多因子显示了内源性神经保护和神经营养作用(参见Arvidsson A等.，Neuroscience 2001；10627-41；Larsson E，等.，JCereb Blood Flow Metab 1999；191220-8；Mattson MP.等.，JNeurotrauma 1994；113-33；Semkova I，等.，Brain Res Brain Res Rev1999；30176-88)。在脑外伤和中风后，在体外和体内进行外源性给药后也报道了这些效应(参见Semkova I.，等.，Brain Res.Rev.1999；30176-88；Fisher M，等.，J.Cereb.Blood Flow Metab.1995；15953-9； 等.，Stroke 2001；321226-33； 等.，Stroke2000；312212-7)。在结合到高亲和力膜受体后，通过胞内信号转导事件级联介导了生长因子的效应(Kernie SG，等.，Arch Neurol 2000；57654-7)，其诱导细胞生长并分化；或提供用于细胞生存的营养支持。 粒细胞集落刺激因子(GCSF)，一种20kDa蛋白质，与肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及白介素都是生长因子-细胞因子家族成员。GCSF是嗜中性粒细胞产生的重要生长因子。 GCSF通过激活属于促红细胞生成素受体超家族的膜受体(GCSF受体)从而发挥功能，所述膜受体称为I类细胞因子受体(de Koning和Touw，Curr.Opin.Hemato.，1996，3，180-4)。 业已发现许多淋巴因子、造血生长因子和生长激素相关分子的受体具有共同的结合域。这些受体称为促红细胞生成素受体，相应的配体称为促红细胞生成素。此外，业已将促红细胞生成素分为两种主要的结构群大/长以及小/短的促红细胞生成素。特有受体链的一个亚型，即大的促红细胞生成素受体复合物一部分，在其的胞外部分包含共同的结构成分免疫球蛋白样结构域、促红细胞生成素受体结构域以及3个粘连蛋白III结构域(2个位于来普汀受体中)。这一亚类称为“gpl30家族受体”(Moslev.等.，J.Biol Chem.1996，271，32635-43)并包括来普汀受体(LPTR)、粒细胞集落刺激因子受体(GCSFR)、白介素-6/-ll/LIF/OSM/CNTF共有的β链(GP130)、白血病抑制因子受体(LIFR)、制瘤素-M受体β链(OSMR)、白介素-12受体β-1链(IL12RB1)、白介素-12受体β-2链(IL12RB2)。当结合同类细胞因子时，这些受体链同源二聚体化(GCSFR、GP130、LPTR)或异源二聚体化(GP130与LIFR或OSMR、IL12RB1与IL12RB2)。此外，这些受体家族具有Prosite共有模式的特点，其为 N-x(4)-S-x(28，35)-[LVIM]-x-W-x(0，3)-P-x(5，9)-[YF]-x(1，2)-[VILM]-x-W(SEQ ID NO1) GCSF刺激细胞增殖、生存及成熟，所述细胞通过结合特异的GCSF受体(GCSFR)而提呈至嗜中性粒细胞系(参见Hartung T等.，Curr.Opin.Hemato.1998；5221-5)。GCSFR介导信号转导子及转录激活子(STAT)蛋白家族信号激活，该STAT蛋白易位至细胞核并调节转录(Darnell JE Jr.，Science 1997；2771630-5)。通常将GCSF用于治疗人中各种中性白细胞减少症。其是屈指可数的被批准用于临床使用的生长因子之一。具体而言，其用于缓解化学疗法(CT)-诱导的血细胞减少症(Viens等.，J of Clin.Oncology，Vol.20，No.l，200224-36)。作为可能的辅助剂，也包括将GCSF用于治疗传染性疾病(Hiibel等，J.of Infectious Diseases，Vol.1851490-501，2002)。据报道GCSF已结晶至一定程度(EP 344796)，业已推测出GCSF的总体结构，但仅是大体水平推测(Bazan，Immunology Today 11350-354(1990)；Parrv等.R Molecular Recognition 8107N 110(1988))。 近年来临床研究业已测试了许多生长因子诸如bFGF、血小板粘连阻滞剂样抗-GP IIb/IIa等药学上所期望物质以及Abcizimab的神经保护功效。不幸的是，它们都无法成功地提供神经保护功效。具体而言，NMDA拮抗剂、自由基清除剂和谷氨酸盐拮抗剂无法提供神经保护功效或表现出严重副作用。诸如抗ICAM或谷氨酸盐介导的NO-合成酶抑制剂的一组物质不具备神经生长能力(De Keyser等.(1999)，TrendsNeurosci，22，535-40)。 大多数关于脑缺血的研究和体内的药用物质测试仅集中于所述药物或正在研究中的模系的瞬即效应(即在诱发中风24小时后的梗塞面积)。然而，特定物质更有效的真正有效参数是对机能恢复的长期效应，其在人中风研究中也得到反映，在此临床分级(如，斯堪的纳维亚人中风分级、NIH分级、巴塞尔(Barthel)指数)也反映了进行日常活动的能力。在局部性病变后开始几天内的恢复可能是因为缺血半影区水肿或再灌注消退之故。在急性期后大部分机能恢复有可能是因为脑可塑性之故，利用邻近皮层区接管所述受损区以前所行使的功能(Chen R，Cohen LG，Hallett M.Neuroscience 2002；111(4)761-73)。提议用于解释组织再生的两种主要机制早已公开，但不包括功能上失活的连接以及诸如侧索生芽的新连接的生长(Chen R，Cohen LG，Hallett M.2002 Neuroscience 2002；111(4)761-73)。去除对兴奋性突触的抑制介导了短期塑性变化，其有可能是因为GABA能的抑制缓解之故(Kaas JH.Annu Rev Neurosci.1991；14137-67；Jones EG.CerebCortex.1993 Sep-Oct；3(5)361-72)。在一段较长时间后，所发生的可塑性变化涉及除诸如长程增强效应(LTP)的隐藏突触暴露之外的机制，其需要NMDA受体激活并增加胞内钙浓度(Hess和Donoghue，J Neurophysiol.199471(6)2543-7)。长期变化也涉及轴突再生和突触形状、数量、大小以及类型具有改变本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｇ－ＣＳＦ和／或ＧＭ－ＣＳＦ或编码Ｇ－ＣＳＦ的多核苷酸和／或编码ＧＭ－ＣＳＦ的多核苷酸在制备用于治疗哺乳动物中帕金森氏症的药物组合物中的用途。

【技术特征摘要】
US 2002-12-31 10/331755;US 2003-9-11 10/6592951.G-CSF和/或GM-CSF或编码G-CSF的多核苷酸和/或编码GM-CSF的多核苷酸在制备用于治疗哺乳动物中帕金森氏症的药物组合物中的用途。2.如权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物包含附加的造血因子，所述造血因子选自巨噬细胞刺激因子、白介素和促红细胞生成素，或编码附加的造血因子的附加的多核苷酸，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：WR谢比茨，A施奈德，C克吕格尔，C索默，S施瓦布，R科尔马，M毛雷尔，D韦伯，N加斯勒，
申请(专利权)人：西格尼斯生物科技有限责任两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[]