【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及致幻性和非致幻性血清素受体激动剂化合物、它们的组合以及使用它们来治疗和预防多种人类疾患的方法。
技术介绍
1、全世界有很多人患有心理或情绪障碍，诸如抑郁症、焦虑症、强迫症和创伤后精神紧张性障碍(ptsd)。在患有这些类型的疾病和障碍的人的大脑中观察到突触连接的改变。在临床试验中发现某些“迷幻性”药物(诸如裸盖菇素(psilocybin)和lsd)可以缓解抑郁症和ptsd症状。据认为，这是由于5-ht2a受体的信号传导所致，5-ht2a受体会激发所谓的神经可塑性。神经可塑性有助于大脑形成新的神经连接，这被认为可以产生快速而持久的积极情绪影响。在研究中，基于裸盖菇素的心理疗法在单个高剂量后几乎可以立即减轻患者的抑郁症状。
2、然而，基于迷幻剂的药物疗法有一些局限性，这些局限性阻碍了它们的广泛采用。最值得注意的是，色胺药物(如裸盖菇素和lsd)具有致幻性，必须在医疗专业人员在场的情况下在临床环境中施用。其次，熟知的5-ht2a受体激动剂(如脱磷酸裸盖菇素(psilocin)(前药裸盖菇素的活性化合物))，因其对5-ht2b受体的强烈激动作用而具有心脏毒性。
3、迄今为止，在开发具有非致幻性和非心脏毒性、同时维持它们调节5-ht2a受体的能力的类色胺类似物或色胺模拟物方面所做的工作非常少(如果有的话)。因此，仍然需要开发表现出这些性质的新型活性化合物，以为患者提供可以在自己家中每天/每周施用、无需医疗专业人员监督的治疗选择。
技术实现思路
1、本文公开了式
2、
3、其中
4、x和y各自独立地选自氢、氘、任选取代的c1-c8烷基和任选取代的c2-c8烯基，或者y与x和它们之间的氮原子一起形成3至7元杂环，所述3至7元杂环任选地包括1至2个另外的环杂部分，所述环杂部分选自o、s、s(o)、so2和nr9；
5、w1选自nr1、o、se、se(o)、seo2、s、s(o)和so2；
6、w2选自-cd2-、-chd-、–(cd2)2-、-ch2-和-(ch2)2-；
7、z4选自n和cr4；
8、z5选自n和cr5；
9、z6选自n和cr6；
10、z7选自n和cr7；
11、r1选自氢、氘、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、-c(o)r8、-c(o)or8、-p(o)o2(r9)2、-c(o)n(r9)2、-sor8和-so2r8；
12、r2、r3、r3'、r6和r7各自独立地选自氢、氘、-n(r9)2、-sr9、卤代基、任选取代的c1-c8烷基、-c1-c8烷氧基和任选取代的c2-c8烯基，或者y不存在且r3与它所连接的碳和x所连接的氮原子一起形成3至7元杂环，所述3至7元杂环任选地包括1至2个另外的环杂部分，所述环杂部分选自o、s、s(o)、so2和nr9；
13、r4和r5各自独立地选自氢、氘、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基、卤代基、羟基、-n(r9)2、-sr9、-c1-c8烷氧基、-oc(o)r8、-oc(o)or8、-op(o)o2(r9)2和-oso2r8；
14、r8选自任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基和任选取代的芳基；
15、r9独立地选自氢、氘、任选取代的c1-c8烷基、任选取代的c2-c8烯基和任选取代的芳基；以及
16、其盐、溶剂化物、水合物和前药。
17、本公开还涉及包含式i的化合物、由其组成或基本上由其组成以及赋形剂的组合物。本公开还涉及包含治疗有效量的式i的化合物的药物组合物，其中赋形剂是药学上可接受的载剂。
18、本公开还涉及预防或治疗心理障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式i的化合物或含有其的药物组合物的步骤。
19、本公开的实施方案还涉及一种组合物，所述组合物包含第一化合物和第二活性化合物、由它们组成或基本上由它们组成，所述第一化合物选自式i的化合物。在某些实施方案中，所述第二活性化合物包括血清素能化合物。
20、本文还描述了预防或治疗炎症和/或疼痛的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式i的化合物或含有所述式i的化合物的组合物(例如，药学上可接受的组合物)。
21、除非上下文另外说明，否则提及式i的化合物包括式i的所有亚类(例如，式ia、ib、ii等)。
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1.一种式II的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z4为CR4且R4为氟。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W3为–(CH2)n-。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中a、b和c各自为氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n＝1。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n＝2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中W2为-CH2-。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3和R3'均为氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中W1选自Se、Se(O)、SeO2、O、S、S(O)和SO2。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中W1为NR1。
11.根据权利要求1至7或9至10中任一项所述的化合物，其中R3为氢且R3'为氘，从而形成立体中心。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中W1选自Se、Se(O)、SeO2、O、S、S(O)和SO
13.根据权利要求11所述的化合物，其中W1为NR1。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物，其中所述立体中心包括相对(D)构型。
15.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物，其中所述立体中心包括相对(L)构型。
16.根据权利要求1、3至13中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中Z4、Z5、Z6或Z7中的至少一者为氮。
18.根据权利要求1或3至17中任一项所述的化合物，其中Z4为N，Z5为CR5，Z6为CR6且Z7为CR7。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中Z5为N，Z4为CR4，Z6为CR6且Z7为CR7。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中Z6为N，Z5为CR5，Z4为CR4且Z7为CR7。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中Z7为N，Z5为CR5，Z6为CR6且Z4为CR4。
22.根据权利要求1至7或8至21中任一项所述的化合物，其中W2选自-CD2-、-CHD-和-CH2-。
23.根据权利要求1、2或4至22中任一项所述的化合物，其中W3选自–(CZ')n-，其中Z'每次出现时独立地选自氢和氘。
24.根据权利要求7至23中任一项所述的化合物，其中n＝1。
25.根据权利要求7至23中任一项所述的化合物，其中n＝2。
26.根据权利要求14至25中任一项所述的化合物，其中W1选自Se、Se(O)、SeO2、O、S、S(O)和SO2。
27.根据权利要求1、3至17或19至26中任一项所述的化合物，其中R4选自卤代基、羟基、-C1-C8烷氧基、-OC(O)R8和-OC(O)OR8。
28.根据权利要求1、3至17或19至27中任一项所述的化合物，其中R4选自羟基和-OC(O)R8。
29.根据权利要求1至9、11、12或14至28中任一项所述的化合物，其中W1为Se。
30.根据权利要求1至9、11、12或14至28中任一项所述的化合物，其中W1为S。
31.根据权利要求1至9、11、12或14至28中任一项所述的化合物，其中W1为O。
32.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R3'、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的每一个的任选取代基独立地选自芳基、氘、杂芳基、羟基、烷氧基、烷基磺酰胺基、芳基磺酰胺基和卤代基。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式ii的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中z4为cr4且r4为氟。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中w3为–(ch2)n-。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中a、b和c各自为氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n＝1。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n＝2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中w2为-ch2-。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r3和r3'均为氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中w1选自se、se(o)、seo2、o、s、s(o)和so2。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中w1为nr1。
11.根据权利要求1至7或9至10中任一项所述的化合物，其中r3为氢且r3'为氘，从而形成立体中心。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中w1选自se、se(o)、seo2、o、s、s(o)和so2。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中w1为nr1。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物，其中所述立体中心包括相对(d)构型。
15.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物，其中所述立体中心包括相对(l)构型。
16.根据权利要求1、3至13中任一项所述的化合物，其中r4为氢。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中z4、z5、z6或z7中的至少一者为氮。
18.根据权利要求1或3至17中任一项所述的化合物，其中z4为n，z5为cr5，z6为cr6且z7为cr7。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的...
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