【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为polq抑制剂的噻二唑衍生物。本专利技术也涉及噻二唑衍生物的制备方法，和噻二唑衍生物用于治疗polq-介导疾病的应用，例如dna修复缺陷的癌症。
技术介绍
0、技术背景
1、dna损伤修复过程对于基因组维护和细胞活力至关重要。双链断裂(dsb)可以通过以下三种主要途径中的任一种进行修复：同源重组(hr)，非同源末端连接(nhej)，以及替代非同源末端连接(alt-nhej)。替代非同源末端连接(alt-nhej)，也称为微同源阶段的末端连接(mmej)，当nhej或hr受损时，通常被认为是“备用”dsb修复途径(truong等，pnas2013，110(19)，7720-7725)。
2、异常的dna损伤反应(ddr)通常会使癌细胞对特定类型的dna损伤敏感。因此，有缺陷的ddr可以开发成靶向癌症疗法。dna修复缺陷已成为癌症治疗中经过验证且有效的策略，例如聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂在治疗brca缺陷的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌方面取得了成功(audeh等，lancet(2010)；376(9737)：245-51)。
3、大量遗传学、细胞生物学和生化研究表明，dna聚合酶theta(polq)(uniprotkb-075417(dpolq_human)是参与mmej的关键蛋白(kent等，nature structural&molecularbiology(2015)，22(3)，230-237，mateos-gomez等，nature(201
4、polq在人类dna聚合酶中是独特的，包含n端解旋酶结构域(sf2 hel308型)和c端低保真dna聚合酶结构域(a型)(wood&doublie dna repair(2016)，44，22-32)。在同源重组缺陷(hrd)细胞中，polq可以通过alt-nhej途径在dna损伤位点进行容易出错的dna合成。研究表明，polq的解旋酶结构域介导从单链(ssdna)末端去除复制(rpa)蛋白并刺激退火。polq的抗重组酶活性对alt-nhej通路具有促进作用。此外，polq的解旋酶结构域有助于微同源介导的链退火(chan sh等，plos genet.(2010)；6：el001005；和kawamura k等，int.j.cancer(2004)；109：9-16)。当ssdna突出端包含>2个碱基对(bp)的微同源性时，polq可以通过利用这种退火活性来促进alt-nhej通路中的末端连接(kent t.等，elife(2016)；5：el3740)，和kent t.，等，nat.struct.mo1.bio1.(2015)；22：230-237)。这种再退火活性是通过rad51相互的耦合作用，然后是atp酶介导的rad51从dsb损伤位点的置换。退火后，聚合酶结构域延伸ssdna末端并填充剩余的缺口。
5、polq在正常细胞中表达较低，但在hrd卵巢癌、子宫癌和乳腺癌亚群中显著过表达，且polq过表达与乳腺癌的不良预后相关(higgins等，oncotarget(2010)，1，175-184，lemee等，pnas(2010)，107(30)，13390-13395，ceccaldi等，(2015)，supra)。此外，最近的研究表明，hr、nhej或atm缺陷的癌细胞高度依赖于polq的表达(ceccaldi r.等，nature(2015)；518：258-62，mateos-gomez pa等，nature(2015)；518：254-57，和wyatt d.w.等，mo1.cell(2016)；63：662-73)。因此，polq抑制可能可以阻止brca1或brca2突变的mmej依赖性功能逆转，而这种逆转是肿瘤中顺铂和parpi耐药性出现的基础(zatreanu d.等，naturecommunications(2021)12：3636)。polq是针对含有dna修复缺陷的癌症的合成致死疗法的一个有吸引力的靶点。本专利技术提供的新颖化合物可以有效改进药理学特性。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种式(i)所示的化合物，
2、
3、或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中，所述变量分别如本专利技术中的定义。
4、另一方面，本专利技术也提供一种药物组合物：式(i)所示化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药和至少一种药学上可接受的载体。
5、另一方面，本专利技术提供一种抑制polq方法，包括：将polq与有效量的式(i)所示化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药接触。
6、另一方面，本专利技术提供一种治疗癌症的方法，包括：向受试者施用治疗有效量的式(i)所示化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药。
7、一个或多个实施例的细节在下面的描述中阐述。其他特征、目的和优点将从说明书和权利要求中变得显而易见。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X选自C。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，Y选自O。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，Y选自S。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，Y选自NH。
7.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，Y选自NHCH3.
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，环A选自苯基。
9.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，环A选自6元杂芳基或部分饱和的6元杂环基；所述环A包含1至3个杂原子独立地选自氮原子。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，环A选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪-2(1H)-酮基，嘧啶-2(1H)-酮基或1,2,4-三嗪-5(4H)-酮基。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)所示化合物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，互变异构体，立体异构体，阻转异构体，同位素变体，前药；其中：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，x选自n。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，x选自c。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，y选自o。
5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，y选自s。
6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，y选自nh。
7.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，y选自nhch3.
8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，环a选自苯基。
9.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，环a选自6元杂芳基或部分饱和的6元杂环基；所述环a包含1至3个杂原子独立地选自氮原子。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，环a选自吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪-2(1h)-酮基，嘧啶-2(1h)-酮基或1,2,4-三嗪-5(4h)-酮基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于，环a选自：
12.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，环a选自5元杂芳基包含1至3个杂原子独立地选自氮原子。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，环a选自咪唑基或三氮唑基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，环a选自：
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其特征在于，r1独立地选自h，d，cn，no2，sf5，卤素，c1-c6烷基，c3-c6环烷基，4-6元杂环基，ora，oc(o)nrcrd，nrcrd，nrcc(o)rb，或nrcc(o)ora；其中，所述c1-c6烷基，c3-c6环烷基或4-6元杂环基任选地被1,2或3个独立地选自以下的取代基取代：d，卤素，cn，oh，nh2，no2，氧代，c1-c6烷基，c1-c6卤代烷基，-o-c1-c6烷基，-oc1-c6卤代烷基；优选地，r1选自h，d，cn，sf5，卤素，c1-c6烷基，c3-c6环烷基；优选地，r1选自h，d，cn，sf5，氟，氯，甲基，环丙基。
16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其特征在于，r2选自h，d，卤素，cn，c1-c6烷基；优选地，r2选自h，d，cn，氟，氯，甲基。
17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，ar1选自c6-c10芳基任选地被ra，rb，和/或rc取代。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，ar1选自苯基任选地被ra，rb，和/或rc取代。
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于，ar1选自苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2,4-二甲氧基苯基，2-氯苯基，2-氰基苯基，2-环丙氧基苯基，2-甲氧基-4-氟苯基，2-甲氧基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基，2,4-二甲氧基苯基，2-甲氧基-5-氰基苯基，2-甲氧基-4-氰基苯基，2-甲氧基-4-氰基苯基，2-甲氧基-4-(羟基甲基)苯基，2-甲氧基-5-氯-6-氟苯基，2-甲氧基-5-甲基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-三氟甲基-6-氟苯基，2-甲氧基-5-氰基-6-氟苯基，2-甲氧基-5,6-二氟苯基，2-甲氧基-5-羟基甲基-6-氟苯基，2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮基。
20.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，ar1选自5-10元杂芳基任选地被ra，rb，和/或rc取代。
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，ar1选自吡咯基，吡唑基，咪唑基，1,2,3-三氮唑基，呋喃基，噁唑基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，苯并[d]咪唑基，苯并[d][1,2,3]三氮唑基，苯并[d]噻唑基，苯并[d]噁唑基，苯并[d]异噁唑基，上述各环任选地被ra，rb，和/或rc取代。
22.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其特征在于，ar1选自5-10元杂环基任选地被ra，rb，和/或rc取代。
23.根据权利要求22所述的化合物，其特征在于，ar1选自哌啶基，哌嗪基，吗啉基，高吗啉基，2-氧代哌嗪基，2-氧代高哌嗪基，3-氧代哌嗪-l-基，3-氧代高哌嗪-l-基，5-氧代高哌嗪-l-基，四氢吡喃基，3,6-二氢-2h-吡喃基，2-氧代-l,2-二氢吡啶基，5-甲基哌嗪-2-酮基，硫代吗啉基，1,1-二氧代硫代吗啉基，6-氧代六氢吡咯[l,2-a]吡嗪-2(lh)-基或2,3-二氢-4h-苯并[b][l,4]噁嗪-4-基，4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基，上述各环任选地被以下取代基取代：ra，rb，和/或rc。
24.根据权利要求17-18，20-23任一项所述的化合物，其特征在于，ra和rb分别独立地选自h，d，卤素，cn，ora，nrcrd，c(o)rb，s(o)2rb或c1-c6烷基任选地被以下取代基取代：卤素，cn，oh，nh2，no2，c3-c6环烷基，4-6元杂环基；优选地，ra和rb分别独立地选自氢，cn，oh，nh2，氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，三氟乙基，羟基甲基，甲磺酰基，或甲酰基；或
25.根据权利要求17-18，20-24任一项所述的化合物，其特征在于，rc选自h，d，卤素，ora，nrcrd，c(o)nrcrd，nrcc(o)rb，c1-c6烷基任选地被以下取代基取代：卤素，cn，oh，nh2，no2，-o-c1-c4烷基，c3-c6环烷基，4-6元杂环基；优选地，rc选自氢，甲基，乙基，氟，氯，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基，羟基，羟基甲基，2-羟基乙...
【专利技术属性】
技术研发人员：张垚，李红梅，
申请(专利权)人：北京丹擎医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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