【技术实现步骤摘要】
本申请涉及原肌球蛋白受体激酶a蛋白抑制剂，具体涉及一种针对原肌球蛋白受体激酶d5结构域的高亲和力d-蛋白抑制剂及其用途。
技术介绍
1、原肌球蛋白受体激酶a(trka)是位于细胞膜上的具有酪氨酸激酶活性的受体，其天然的配体为神经生长因子(ngf)。当ngf与trka胞外d5结构域结合后，trka会同源二聚化并诱导其胞内激酶结构域募集各种细胞质衔接子，从而激活磷脂酰肌醇激酶-蛋白激酶b(pi3k-akt)和胞外调节蛋白激酶/促分裂蛋白激酶p38亚型(erk/p38-map激酶)信号通路，并最终促使细胞繁殖。然而，ngf过载，将持续激活下游信号通路，产生持续性痛觉，因此，ngf-trka通路是有效的镇痛靶点。
2、此外，过度表达的trka广泛分布于多种癌症中，包括乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤和皮肤癌等。在20％的乳腺癌活检样中检测到trka的过度表达，过量的trka可以显著增强乳腺癌细胞的致瘤性质，因此，它也被认为是治疗乳腺癌的潜在理想靶标。
3、辉瑞和礼来公司最近推出的非阿片类止痛药tanezumab，可通过选择性结合和抑制神经生长因子ngf，有效缓解骨骼和关节的中度至重度慢性疼痛。然而，tanezumab是一种单克隆抗体，体积大，组织渗透能力较弱，且容易被蛋白酶降解，半衰期短。
4、因此，需要进一步开发trka蛋白抑制剂，为治疗乳腺癌和慢性疼痛提供潜在的高活性和高稳定的候选药物。
技术实现思路
1、技术目的
2、本专利技术的技术目的是提
3、本专利技术的另一技术目的是提供一种药物组合物，其包含上述d-蛋白抑制剂。
4、本专利技术的又一技术目的是提供上述d-蛋白抑制剂在制备药物中的用途。
5、一方面，本专利技术提供一类针对原肌球蛋白受体激酶d5结构域(trka-d5结构域)的高亲和力d-蛋白抑制剂，其选自以下各项：
6、(i)序列为seq id no.:1的蛋白；
7、(ii)(i)的突变体，包括以下两种情形：
8、情形1：
9、根据设计模型(图8)，序列seq id no.:1中第17，21，25，36，38，39，40，42，43，46，47，50，54，58，61，65位氨基酸中的任一个或多个被各自的同类氨基酸替换所得到的具有相同功能的蛋白，所述相同功能是指经替换得到的氨基酸序列与未经取代的氨基酸序列同样具有与trka-d5结构域结合的功能；或者
10、情形2：
11、除上述情形1外的序列seq id no.:1的蛋白的突变体，其与seq idno.:1具有80％以上，85％以上，90％以上，优选92％以上，更优选95％以上的序列同一性。
12、在具体实施方式中，在以上第(ii)中，所述(i)的突变体具有seq idno.:2-241中任一者所示的序列(图9)。
13、另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述d-蛋白抑制剂，以及药学上可接受的辅料。
14、另一方面，本专利技术提供上述d-蛋白抑制剂或上述药物组合物，其用于镇痛或治疗癌症，或者用于抑制ngf诱导的细胞增殖，或者用于抑制ngf诱导的下游磷酸化信号。
15、又一方面，本专利技术提供上述d-蛋白抑制剂，或上述药物组合物在制备用于镇痛或治疗癌症的药物中的用途，或者在制备用于抑制ngf诱导的细胞增殖的试剂中的用途，或者在制备用于抑制ngf诱导的下游磷酸化信号的试剂中的用途。
16、另一方面，本专利技术提供一种镇痛或治疗癌症的方法，一种抑制ngf诱导的细胞增殖的方法或者一种抑制ngf诱导的下游磷酸化信号的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用根据本专利技术的d-蛋白抑制剂或上述药物组合物。
17、在具体实施方式中，所述镇痛包括治疗或改善持续性痛觉。
18、在具体实施方式中，上述d-蛋白抑制剂，或上述药物组合物可用于通过抑制pi3k-akt和erk/p38 map激酶信号通路来抑制ngf诱导的细胞增殖。
19、在具体实施方式中，所述癌症包括但不限于乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤和皮肤癌，优选地，所述癌症为乳腺癌。
20、在具体实施方式中，上述d-蛋白抑制剂，或上述药物组合物可用于抑制ngf诱导的下游磷酸化信号。
21、本专利技术的有益效果：
22、本申请的d-蛋白抑制剂表现出与原肌球蛋白受体激酶d5结构域的高亲和力，经实验验证，其能够显著抑制ngf诱导的细胞增殖以及抑制下游pi3k-akt和erk/p38 map信号通路，进而降低ngf过载或trka的过表达带来的各种危害，因此，在治疗持续性痛觉以及trka过度表达的癌症(包括乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤、皮肤癌)方面具有很大的应用前景。
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1.一类针对原肌球蛋白受体激酶D5结构域的高亲和力D-蛋白抑制剂，其选自以下各项：
2.根据权利要求1所述的D-蛋白抑制剂，其中，在第(ii)项中，所述(i)的突变体具有SEQ ID No.:2-241中任一者所示的序列。
3.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或2所述的D-蛋白抑制剂，以及药学上可接受的辅料。
4.如权利要求1或2所述的D-蛋白抑制剂或权利要求3所述的药物组合物，其用于镇痛或治疗癌症，或者用于抑制NGF诱导的细胞增殖，或者用于抑制NGF诱导的下游磷酸化信号。
5.如权利要求1或2所述的D-蛋白抑制剂或权利要求3所述的药物组合物在制备用于镇痛或治疗癌症的药物中的用途，或者在制备用于抑制NGF诱导的细胞增殖的试剂中的用途，或者在制备用于抑制NGF诱导的下游磷酸化信号的试剂中的用途。
6.一种镇痛或治疗癌症的方法，一种抑制NGF诱导的细胞增殖的方法或者一种抑制NGF诱导的下游磷酸化信号的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用如权利要求1或2所述的D-蛋白抑制剂或权利要求3所述的药物组合物。
<...【技术特征摘要】
1.一类针对原肌球蛋白受体激酶d5结构域的高亲和力d-蛋白抑制剂，其选自以下各项：
2.根据权利要求1所述的d-蛋白抑制剂，其中，在第(ii)项中，所述(i)的突变体具有seq id no.:2-241中任一者所示的序列。
3.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或2所述的d-蛋白抑制剂，以及药学上可接受的辅料。
4.如权利要求1或2所述的d-蛋白抑制剂或权利要求3所述的药物组合物，其用于镇痛或治疗癌症，或者用于抑制ngf诱导的细胞增殖，或者用于抑制ngf诱导的下游磷酸化信号。
5.如权利要求1或2所述的d-蛋白抑制剂或权利要求3所述的药物组合物在制备用于镇痛或治疗癌症的药物中的用途，或者在制备用于抑制ngf诱导的细胞增殖的试剂中的用途，或者在制备用于抑制ngf诱导的下游磷酸化信号的...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑博闻，孙科，王通越，卢培龙，刘磊，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：
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