【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种jak抑制剂芦可替尼中间体的制备方法。
技术介绍
1、磷酸芦可替尼(ruxolitinib phosphate)，由incyte公司研发，于2011年美国fda批准上市，成为第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。2012年和2014年先后获得欧盟和日本pmda上市批准，2017年中国cfda批准上市。本品是一种口 igjakl和jak2酪氨酸激酶抑制剂，用于中危或高危的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化的成年患者治疗。其结构式如下所示：
2、
3、目前已报道的化合物1的合成方法如下：
4、方法l：qiyan lin等在ol，2009,11(9)：1999-2002中以化合物6和7为起始物料，在小分子化合物8催化下进行不对称加成得到化合物9，然后醛基转化为氰基得到化合物10，最后脱除sem保护基并成盐得到目标产物1。
5、
6、方法2:周家成等在专利cn105669676b中以化合物11和12为起始物料，经偶联、脱除保护基得到化合物14，再和炔化合物加成得到化合物15，然后经铑不对称催化加氢得到目标手性化合物16，最后水解、成盐得到化合物1。
7、
8、方法3：朱怡君等在专利cn113292569中以化合物2和3为起始物料，经偶联、手性拆分得到化合物5，再经解离、脱保护、成盐得到化合物1。
9、上述三种方法是以手性小分子和手性配体进行不对称诱导、还原，得
10、因此，找到一种条件温和、操作简单，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于磷酸芦可替尼工业化生产的方法是目前本领域急需解决的技术问题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种制备芦可替尼中间体的方法，以解决现有技术中芦可替尼的制备存在的外消旋体拆分成本高、e.e.值低，不适合工业化生产等问题。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一种制备芦可替尼中间体的方法，合成路线如下：
4、
5、其中，ar代表未取代或取代的c6-c14芳族或杂芳族基团，所述取代是指被选自下组的基团取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、酰胺基；
6、合成步骤如下：
7、步骤1，将外消旋体化合物ⅱ与作为拆分剂的化合物ⅲa或化合物式ⅲb进行成盐反应，经分离分别得到化合物ⅳa或化合物ⅳd；
8、步骤2，将步骤1得到的化合物ⅳa或化合物ⅳd用碱处理，得到化合物ⅰ，即芦可替尼中间体。
9、所述的ar具有如式v所示的结构：
10、
11、其中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地为氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、酰胺基。
12、在另一优选例中，r1、r2、r3、r4、r5中有四个取代基为氢，有一个取代基不为氢，优选地r3不为氢。
13、在另一优选例中，所述酰胺基是指具有选自下组结构的基团：-nhcor、-nr’cor、-conhr、-conrr’，其中所述各个r、r’各自独立地为甲基、乙基或苯基，或n、r、r’与其相连的碳原子共同构成5-7元的氮杂环。
14、在另一优选例中，ar为未取代或取代的c10-c14的多环芳基，例如萘基、蒽基。
15、在另一优选例中，ar为未取代或取代的c5-c10杂芳基，例如哌啶基、哌嗪基、喹啉基。
16、所述的ar选自以下基团：
17、
18、其中*代表连接点。
19、在另一优选例中，ar为单取代苯甲氧基。
20、在另一优选例中，ar为对位取代苯甲氧基。
21、在另一优选例中，ar为苯甲基、苯基、硝基苯基、氯苯基、溴苯基、苯甲氧基、氰基苯基。
22、在另一优选例中，ar为苯甲基、苯基、苯甲氧基。
23、在另一优选例中，ar为苯甲氧基或苯基。
24、在另一优选例中，ar为苯甲基。
25、所述步骤1中，化合物ⅱ与化合物ⅲa或化合物iiib的摩尔比为1:0.3-1.5，优选1:0.5-1.0，更优选1:0.6。
26、所述步骤1中，成盐反应在醇类、酮类、酯类、醚类、乙腈、水的单一溶剂或混合溶剂中进行。优选的，成盐反应在甲醇、乙醇、乙腈、水或者其混合溶剂中进行。更优选的，成盐反应在甲醇和乙腈的混合溶剂中进行，其中两种溶剂的体积比为5-15：1。
27、所述步骤1中，成盐反应在-10～90℃的温度范围内进行。优选0℃至60℃，更优选10-60℃。
28、所述步骤1中，成盐反应的反应时间为2-6h，优选2h。
29、所述步骤1中，分离包括：将反应体系冷却至10℃，搅拌1-5h析出，过滤分离。
30、在另一优选例中，过滤分离得到的固体为化合物ⅳa或化合物ⅳd，滤液中的化合物ⅳb或化合物ⅳc通过碱处理后，再进行非对映异构体的回收。
31、所述步骤2中，碱为氨、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾。
32、所述步骤2中，碱处理步骤在水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合溶剂中进行，其中所述的有机溶剂选自甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或二甲基四氢呋喃或其组合。
33、在另一优选例中，在步骤2中，所述碱处理在碱的水溶液中进行。
34、在另一优选例中，在步骤2中，所述碱处理步骤的ph为7.0-7.5。
35、所述步骤2中，碱处理步骤中，化合物ⅳa或化合物ⅳd的拆分盐在溶剂中的浓度各自独立地为0.05=0.15g/ml；碱处理在10-35℃下反应；碱处理的反应时间为1-3h，优选2h。
36、所述拆分剂为d-二对甲氧基苯甲酰酒石酸vi：
37、。
38、所述d-二对甲氧基苯甲酰酒石酸vi与外消旋体化合物ⅱ在甲醇/乙腈二元溶剂体系中反应得到式vii的非对映体盐，
39、
40、随后，在水中，使用氢氧化钠水溶液来解离得到芦可替尼中间体i，
41、。
42、基于本专利技术的一种制备芦可替尼中间体的方法，本专利技术提供一种制备磷酸芦可替尼的方法，包括以下步骤：
43、（1）以化合物ii为原料，经拆分，制备得到化合物i；
44、（2）化合物i经与磷酸成盐得到磷酸芦可替尼；
45、反应式如下：
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【技术保护点】
1.一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所述的Ar具有如式V所示的结构：
3.根据权利要求2所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所述的Ar选自以下基团：
4.根据权利要求1所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所述步骤1中，化合物Ⅱ与化合物Ⅲa或化合物IIIb的摩尔比为1:0.3-1.5。
5.根据权利要求1所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所述步骤1中，成盐反应在醇类、酮类、酯类、醚类、乙腈、水的单一溶剂或混合溶剂中进行。
6.根据权利要求1所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所述步骤1中，成盐反应在-10～90℃的温度范围内进行。
7.根据权利要求1所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所述步骤2中，碱为氨、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾。
8.根据权利要求1所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所
9.根据权利要求8所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所述D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸VI与外消旋体化合物Ⅱ在甲醇/乙腈二元溶剂体系中反应得到式VII的非对映体盐，
10.一种非对映体盐或其药学上可接受的盐，其特征在于：其结构式如下：
...【技术特征摘要】
1.一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所述的ar具有如式v所示的结构：
3.根据权利要求2所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所述的ar选自以下基团：
4.根据权利要求1所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所述步骤1中，化合物ⅱ与化合物ⅲa或化合物iiib的摩尔比为1:0.3-1.5。
5.根据权利要求1所述的一种制备芦可替尼中间体的方法，其特征在于：所述步骤1中，成盐反应在醇类、酮类、酯类、醚类、乙腈、水的单一溶剂或混合溶剂中进行。
6.根据权利要求1所述的一种制备芦可替尼...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱斌，李好瑾，
申请(专利权)人：南京道尔医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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