【技术实现步骤摘要】
本申请属于药物化学，具体涉及一种非奈利酮及其中间体的制备方法。
技术介绍
1、非奈利酮(finerenone，商品名kerendia)是经拜耳研发，于2021年由fda批准的第三代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，用于慢性肾脏病合并2型糖尿病和心衰的患者，以降低肾功能下降、肾衰竭、心血管死亡、非致命性心脏病发作和因心力衰竭而住院的风险，为一天一次的口服药物。非奈利酮可抑制醛固酮与盐皮质激素受体的结合，从而阻断mr的过度激活及其介导的钠重吸收。该药具有很高的效力和选择性，明显改善了伴有ⅱ型糖尿病慢性肾病患者的肾脏和心血管功能。其化学名称为：(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺，结构式如下：
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3、非奈利酮的一种合成路线如下：
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5、专利us20100136142、us10059707等公开的方法中，采用手性柱对非奈利酮消旋体进行拆分，不适合工业化生产。
6、专利us2021163474使用酒石酸酯对非奈利酮消旋体进行拆分，但最后一步拆分的方案会造成大量物料浪费。
7、专利cn114605410在非奈利酮消旋体中加入催化剂s2o82-/zro2/γ-al2o3转型，之后再用酒石酸拆分，此方法催化剂制备过程复杂、成本高。
8、专利wo2021074078采用拆分剂对中间体进行拆分，但拆分得到中间体非对映体盐ee值小于80％，需经过进一步纯化。此工艺拆分效率较低，步骤多，耗时长，
9、另外，以上路线中的羧基保护基均为腈乙基，腈乙基在脱保护过程中会产生等当量的副产物丙烯腈，丙烯腈有剧毒，且易挥发、高度易燃，存在很大的安全隐患，不适合工业化生产。
10、专利cn115340539为解决现有工艺中拆分效率低、中间体和产品的ee值低的问题，将上述工艺中的保护基氰乙基替换成苄基，对中间体进行拆分，得到单一构型的中间体后再经脱保护基、氨化得到非奈利酮。通过酒石酸酯分离对映体混合物，中间体非对映体盐的de值98.5％以上，游离后的中间体ee值可达99.5％以上，最终产品非奈利酮的ee值可达99.8％以上。首先，在拆分步骤，两种构型的中间体都会与拆分剂成盐，析晶时工艺很不稳定，有时不需要的r构型化合物也会一起析出，影响拆分效果。其次，由于苄基较难脱除，在脱苄基步骤需要在昂贵的钯碳催化下高压氢化，需要用到耐高压特殊设备，且存在安全隐患。另外，在脱苄基的过程中，由于反应条件比较剧烈，产生的杂质较多，如过度还原杂质、高温下产生的脱羧杂质等，对后续纯化和产品纯度产生了较大影响。
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12、鉴于此，本领域需要开发一种拆分效果好、工艺稳定、操作简便、成本低、适合工业化生产的制备非奈利酮的工艺。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种拆分效果好、工艺稳定、操作简便、成本低、适合工业化生产的非奈利酮的制备方法。
2、在本专利技术的第一方面，提供了一种制备式i化合物的方法，包括步骤：
3、(1)使用式ⅲa化合物或式ⅲb化合物所示的拆分剂对外消旋体式ⅱ化合物进行拆分，得到式i化合物。
4、在另一优选例中，步骤(1)中所述的拆分剂为式ⅲa化合物，步骤(1)包括：
5、(1a-1)使外消旋体式ⅱ化合物与式ⅲa化合物发生成盐反应，经分离得到式ⅳa化合物所示的盐；
6、(1a-2)将步骤1得到的式ⅳa化合物所示的盐用碱处理，得到式i化合物。
7、在另一优选例中，步骤(1)中所述的拆分剂为式ⅲb化合物，步骤(1)包括：
8、(1b-1)使外消旋体式ⅱ化合物与式ⅲb化合物发生成盐反应，除去ⅳb化合物所示的盐之后，得到式i化合物。
9、
10、其中，ar为未取代或取代的c6-c14芳基或未取代或取代的含有1-3个选自o，n和s的c5-c14杂芳基，其中所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、卤素、硝基、氰基、羧基、羟基、酰胺基。
11、在另一优选例中，ar为未取代或取代的苯基。
12、在另一优选例中，ar具有如式v所示的结构：
13、
14、其中，r1、r2、r3、r4、r5各自独立地选自下组：氢、卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、c1-c3烷氧基、苯氧基、硝基、氰基、酰胺基。
15、在另一优选例中，r1、r2、r3、r4、r5中有四个取代基为氢，有一个取代基不为氢，优选地r3不为氢。
16、在另一优选例中，所述酰胺基是指具有选自下组结构的基团：-nhcor、-nr’cor、-conhr、-conrr’，其中所述各个r、r’各自独立地为甲基、乙基或苯基，或n、r、r’与其相连的碳原子共同构成5-7元的含有1-2个氮原子的杂环。
17、在另一优选例中，ar为未取代或取代的c10-c14的多环芳基，例如萘基、蒽基。
18、在另一优选例中，ar为未取代或取代的c5-c10杂芳基，例如哌啶基、哌嗪基、喹啉基。
19、在另一优选例中，ar选自下组：
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21、其中*代表连接点。
22、在另一优选例中，ar为单取代苯基。
23、在另一优选例中，ar为对位取代苯基。
24、在另一优选例中，ar为苯甲基、苯基、硝基苯基、氯苯基、溴苯基、苯甲氧基、氰基苯基。
25、在另一优选例中，ar为苯甲基、苯基、苯甲氧基。
26、在另一优选例中，ar为苯基或苯甲基。
27、在另一优选例中，ar为苯甲基。
28、在另一优选例中，在步骤1中，式ⅱ化合物与式ⅲa化合物的摩尔比为1：0.4-1.2，优选1：0.5-0.6，更优选1：0.51-0.55。
29、在另一优选例中，在步骤1中，式ⅱ化合物与式iiib化合物的摩尔比为1：0.4-1.2，优选1：0.5-0.6，更优选1：0.51-0.55。
30、在另一优选例中，步骤1中，所述拆分剂为式iiia化合物。
31、在另一优选例中，步骤1a-1和1b-1中，所述成盐反应在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中进行，其中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、1-丙醇、1-戊醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸、乙酸乙酯、乙酸异戊酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环，或其组合。
32、在另一优选例中，步骤1a-1和1b-1中，所述成盐反应还独立地具有以下的一个或多个特征：
33、(a)所述式ii化合物在溶剂中的浓度为0.1-0.3mmol/ml，优选0.10～0.15mmol/ml；
34、(b)所述成盐反应在40-100℃下反应，优选60～80℃；本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备式I化合物的方法，包括步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，Ar具有如式V所示的结构：
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，Ar选自下组：
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1中，式Ⅱ化合物与式Ⅲa化合物的摩尔比为1：0.4-1.2，优选1：0.5-0.6，更优选1：0.51-0.55。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1中，式Ⅱ化合物与式IIIb化合物的摩尔比为1：0.4-1.2，优选1：0.5-0.6，更优选1：0.51-0.55。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述拆分剂为式IIIa化合物。
7.一种制备非奈利酮的方法，所述方法包括如下步骤：
8.一种非对映体盐或其药学上可接受的盐，如下式所示：
9.一种非奈利酮中间体，所述中间体为如下化合物或其药学上可接受的盐
10.一种如权利要求8所述的非对映体盐或其药学上可接受的盐，或如权利要求9所述的式II化合物或其对映异构体或其药学上可接受的盐作为非奈利
...【技术特征摘要】
1.一种制备式i化合物的方法，包括步骤：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，ar具有如式v所示的结构：
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，ar选自下组：
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1中，式ⅱ化合物与式ⅲa化合物的摩尔比为1：0.4-1.2，优选1：0.5-0.6，更优选1：0.51-0.55。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1中，式ⅱ化合物与式iiib化合物的摩尔比为1：0.4-1.2，优选1：0.5-0.6，更...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵楠，靳家玉，胡文军，李成刚，
申请(专利权)人：上海迪赛诺化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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