【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于修复骨的人造骨膜、系统和方法，以及该人造骨膜局部递送诸如骨活性剂等治疗剂的用途。
技术介绍
1、如今，许多医疗程序都依赖于使由于疾病或年龄而退化或受损(例如，骨折)的骨再生。尽管可以使用多种外科程序，但现代医学的发展已使某些技术增强，有时甚至替代了这些外科手术。
2、骨膜是围绕骨的结缔组织，具有使软骨和骨再生的能力。这种独特的组织含有两个离散的层：据信含有负责骨折修复的未分化间充质干细胞的内部形成层和外部纤维层。骨膜已成功用于生物学表面重修，来修复受损的关节软骨。对于深部骨软骨缺损，可以使用骨移植物代替受损的软骨下骨。然而，使用骨移植物的潜在问题包括获得适当大小和形状的移植物、移植物部位发病以及与周围组织的组织整合。
3、开发具有自体骨软骨移植物的生物化学和机械特性且具有更好的整合特性并且不需要收获骨软骨移植物的人造骨膜，将会是非常有吸引力的。
4、人造骨膜的另一个好处是，它还可用于成功递送治疗剂，例如如同用于皮质骨再生的bmp-2等骨活性药物。
5、用于递送重组人bmp-2(rhbmp-2)的现有批准材料是fda批准的多孔胶原海绵。在文献中也已经描述了用于rhbmp-2的其他载体材料(morales et al.,(2017),j drugdelivery sciences and technology,vol 42)。批准的生物材料的现有问题是其迅速降解(其导致蛋白质突然释放)和继发性原破骨细胞(pro-osteoclast)作用(其减少总净骨形成)。此外，多
6、因此，仍然需要改进的骨修复方法，特别是开发也可用于在延长的时间内局部递送如同bmp-2的骨活性剂的人造骨膜，以促进骨生长和修复骨缺损。
技术实现思路
1、本专利技术提供了与骨修复和将治疗剂局部递送到骨中有关的人造骨膜和方法。治疗剂可以是修复骨缺损并以其他方式促进骨生长的骨活性剂，治疗骨相关疼痛的骨活性剂，用于治疗炎症相关病症(例如关节炎)的抗炎药，治疗骨癌的抗癌药，或治疗或预防治疗部位感染的抗微生物剂，或其组合。
2、本专利技术的一个方面提供了人造骨膜，其包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。
3、本专利技术的另一方面提供了修复骨的方法，包括植入人造骨膜的步骤，该人造骨膜包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。
4、还公开了人造骨膜在修复骨的方法中的用途，所述人造骨膜包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。
5、在本专利技术的某些实施方案中，功能化的含胶原膜是羟基磷灰石功能化的含胶原膜，而含钙载体混合物是基于胶原的。
6、因此，一方面，本专利技术提供了包含羟基磷灰石功能化的含胶原膜和药物-载体混合物的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含bmp-2和唑来膦酸(zoledronic acid,za)。
7、在本专利技术的某些实施方案中，治疗剂是包含激活成骨细胞的化合物的骨活性剂。在其他实施方案中，治疗剂是抑制破骨细胞的骨活性剂。还在其他实施方案中，治疗剂是包含以下中的一种或多种的骨活性剂：pge1、pge2、ep2受体激动剂、ep4受体激动剂、ep2受体/ep4受体双激动剂、有机双膦酸盐、组织蛋白酶k抑制剂、雌激素或雌激素受体调节剂、降钙素、成骨细胞质子atp酶抑制剂、hmg-coa还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、rankl抑制剂、骨合成代谢剂、骨形态发生剂、维生素d或合成的维生素d类似物、雄激素或雄激素受体调节剂、sost抑制剂、血小板衍生的生长因子、其药学上可接受的盐及其混合物。
8、本专利技术的一个方面提供了修复骨的方法，包括植入人造骨膜的步骤，该人造骨膜包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含bmp-2和唑来膦酸。
9、在一实施方案中，功能化的含胶原膜是羟基磷灰石功能化的含胶原膜。
10、还公开了包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物的人造骨膜在修复患者骨的方法中的用途，其中所述药物-载体混合物包含bmp-2和唑来膦酸。
11、本专利技术的一个方面提供了修复患者骨缺损的方法，其中该方法包括以下步骤：
12、(i)将骨移植材料植入所述骨缺损中；和
13、(ii)用羟基磷灰石功能化的含胶原膜覆盖所述移植物。
14、还公开了覆盖有羟基磷灰石功能化的含胶原膜的骨移植材料，在修复患者骨缺损的方法中的用途。
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1.一种人造骨膜，包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。
2.根据权利要求1所述的人造骨膜，其中所述功能化的含胶原膜是羟基磷灰石功能化的含胶原膜。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的人造骨膜，其中所述治疗剂是骨活性剂。
4.根据权利要求3所述的人造骨膜，其中所述骨活性剂激活成骨细胞。
5.根据权利要求3所述的人造骨膜，其中所述骨活性剂抑制破骨细胞。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的人造骨膜，其中所述骨活性剂包括以下中的一种或多种：PGE1；PGE2；EP2受体激动剂；EP4受体激动剂；EP2受体/EP4受体双激动剂；有机双膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；RANKL抑制剂；骨合成代谢剂；骨形态发生剂；维生素D或合成的维生素D类似物；雄激素或雄激素受体调节剂；SOST抑制剂；血小板衍生的生长因子；其药学上可接受的盐；及其混合物。
7.根据权利
8.根据权利要求6所述的人造骨膜，其中所述骨形态发生蛋白选自由BMP-2、BMP-4和BMP-7组成的组。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含钠通道阻滞剂、TRPV1拮抗剂、内皮素拮抗剂、缓激肽拮抗剂、ASIC抑制剂、TrkA抑制剂或放射性核素。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含选自由NSAID、皮质类固醇和细胞因子抑制剂组成的组的抗炎药。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含抗细菌剂和/或抗真菌剂。
12.根据权利要求11所述的人造骨膜，其中所述抗细菌剂是头孢烯类、头孢菌素、喹诺酮类抗生素和/或大环内酯类。
13.根据权利要求11所述的人造骨膜，其中所述抗真菌剂是氟康唑、克霉唑和/或伊曲康唑。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含抗癌剂。
15.根据权利要求14所述的人造骨膜，其中所述抗癌剂是长春新碱、阿霉素、依托泊苷、吉西他滨和/或氨甲蝶呤。
16.一种人造骨膜，其包含羟基磷灰石功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含BMP-2和唑来膦酸。
17.一种修复骨的方法，其包括植入人造骨膜的步骤，所述人造骨膜包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述功能化的含胶原膜是羟基磷灰石功能化的含胶原膜。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述药物-载体混合物包含骨活性剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述骨活性剂激活成骨细胞。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述骨活性剂抑制破骨细胞。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述骨活性剂包括以下中的一种或多种：PGE1；PGE2；EP2受体激动剂；EP4受体激动剂；EP2受体/EP4受体双激动剂；有机双膦酸盐；组织蛋白酶K抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；RANKL抑制剂；骨合成代谢剂；骨形态发生剂；维生素D或合成的维生素D类似物；雄激素或雄激素受体调节剂；SOST抑制剂；血小板衍生的生长因子；其药学上可接受的盐；及其混合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述有机双膦酸盐选自由以下组成的组：阿仑膦酸、阿仑膦酸钠、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐和奥帕膦酸盐。
24.根据权利要求22的方法，其中所述骨形态发生蛋白选自由BMP-2、BMP-4和BMP-7组成的组。
25.根据权利要求17至24中任一项所述的方法，其中所述至少一种治疗剂包括钠通道阻滞剂、TRPV1拮抗剂、内皮素拮抗剂、缓激肽拮抗剂、ASIC抑制剂、TrkA抑制剂或放射性核素。
26.根据权利要求17至25中任一项所述的方法，其中所述至少一种治疗剂包括选自由...
【技术特征摘要】
1.一种人造骨膜，包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含至少一种治疗剂和含钙载体混合物。
2.根据权利要求1所述的人造骨膜，其中所述功能化的含胶原膜是羟基磷灰石功能化的含胶原膜。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的人造骨膜，其中所述治疗剂是骨活性剂。
4.根据权利要求3所述的人造骨膜，其中所述骨活性剂激活成骨细胞。
5.根据权利要求3所述的人造骨膜，其中所述骨活性剂抑制破骨细胞。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的人造骨膜，其中所述骨活性剂包括以下中的一种或多种：pge1；pge2；ep2受体激动剂；ep4受体激动剂；ep2受体/ep4受体双激动剂；有机双膦酸盐；组织蛋白酶k抑制剂；雌激素或雌激素受体调节剂；降钙素；破骨细胞质子atp酶抑制剂；hmg-coa还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；rankl抑制剂；骨合成代谢剂；骨形态发生剂；维生素d或合成的维生素d类似物；雄激素或雄激素受体调节剂；sost抑制剂；血小板衍生的生长因子；其药学上可接受的盐；及其混合物。
7.根据权利要求6所述的人造骨膜，其中所述有机双膦酸盐选自由以下组成的组：阿仑膦酸、阿仑膦酸钠、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、唑来膦酸、依替膦酸盐、帕米膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐和奥帕膦酸盐。
8.根据权利要求6所述的人造骨膜，其中所述骨形态发生蛋白选自由bmp-2、bmp-4和bmp-7组成的组。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含钠通道阻滞剂、trpv1拮抗剂、内皮素拮抗剂、缓激肽拮抗剂、asic抑制剂、trka抑制剂或放射性核素。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含选自由nsaid、皮质类固醇和细胞因子抑制剂组成的组的抗炎药。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含抗细菌剂和/或抗真菌剂。
12.根据权利要求11所述的人造骨膜，其中所述抗细菌剂是头孢烯类、头孢菌素、喹诺酮类抗生素和/或大环内酯类。
13.根据权利要求11所述的人造骨膜，其中所述抗真菌剂是氟康唑、克霉唑和/或伊曲康唑。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的人造骨膜，其中所述药物-载体混合物包含抗癌剂。
15.根据权利要求14所述的人造骨膜，其中所述抗癌剂是长春新碱、阿霉素、依托泊苷、吉西他滨和/或氨甲蝶呤。
16.一种人造骨膜，其包含羟基磷灰石功能化的含胶原膜和药物-载体混合物，其中所述药物-载体混合物包含bmp-2和唑来膦酸。
17.一种修复骨的方法，其包括植入人造骨膜的步骤，所述人造骨膜包含功能化的含胶原膜和药物-载体混合...
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