【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及原料药中间体的制备，特别涉及一种制备耐药革兰氏阳性菌感染的噁唑烷酮类抗生素mrx-4的关键中间体3-氨基异噁唑磷酸酯的制备方法。
技术介绍
1、mrx-4(contezolidacefosamil)是一类噁唑烷酮类抗生素新药，用于多重耐药性(multi-drug resistant，mdr)革兰阳性菌感染，包括耐万古霉素肠球菌(vre)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)和甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(mrcns)等。mrx-4作为已上市新药mrx-i(康体唑胺)的前药，其良好的水溶性很好的解决了康替唑胺只能口服，在重症使用时难于实现吞服给药,mrx-4能在体内迅速转化成mrx-i，其临床疗效和安全性与mrx-i相当。mrx-4(contezolidacefosamil)用于治疗中度至重度糖尿病足感染且不伴有骨髓炎适应症合格传染病产品(qidp)和快速通道(fast track)资格认定。
2、mrx-4的化学结构式如下所示：
3、
4、3-氨基异噁唑磷酸酯作为制备mrx-4关键中间体，是商业化中非常重要的一环。目前关于该中间体的报道较少，现有报道的合成路线如下：
5、
6、路线采用3-氨基异噁唑和氯磷酸酯在碱的作用下偶联生成，但是氯磷酸酯价格偏高，且稳定不好，易于水解，有很强的腐蚀性，对于将来商业化使用都会有产生问题。因此开发工艺条件温和、原料存储运输稳定性和安全性更高，收率较高的合成路线可大大降低成本，减少污染，提高社会和经济效益。
>技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供3-氨基异噁唑磷酸酯中间体的制备方法，工艺条件温和，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
2、一种制备mrx-4的中间体3-氨基异噁唑磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3、s1、将3-氨基异噁唑加入溶剂中，10-30℃条件下搅拌至溶清；依次加入亚磷酸酯和卤代烷烃，在-10至30℃反应温度条件下加入缚酸剂反应，直至反应完全、原料消失为止；
4、优选的，所述反应温度为0-5℃。
5、s2、将步骤s1的反应液调节至中性、加入水，水层反提，合并有机相并浓缩、结晶得到3-氨基异噁唑磷酸酯。
6、优选的，所述步骤s1中，3-氨基异噁唑、亚磷酸酯、卤代烷烃及缚酸剂的加入量的重量比为1：1-6：1-10：1-10。
7、进一步优选的，所述3-氨基异噁唑、亚磷酸酯、卤代烷烃及缚酸剂的加入量的重量比为1：1-3：3-6：1-4。
8、优选的，所述步骤s1中，卤代烷烃为四氯化碳，四溴甲烷，溴氯甲烷或六氯乙烷中的一种或几种。
9、进一步优选的，所述卤代烷烃为四氯化碳或六氯乙烷。
10、优选的，所述步骤s1中，缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种。
11、优选的，所述步骤s1中，溶剂包括二氯甲烷，乙腈，氯仿，甲苯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚中一种或几种。
12、优选的，所述步骤s2中，在步骤s1的反应液中加入盐酸调节至中性；加入水，将水层反提，合并有机浓缩，加入甲基叔丁基醚结晶得到3-氨基异噁唑磷酸酯。
13、本专利技术的另一个目的是提供一种mrx-4的中间体3-氨基异噁唑磷酸酯，通过上述技术方案制备而得。
14、与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
15、1)本制备方法的工艺条件温和、工艺简洁、原料存储运输稳定性和安全性高；
16、2)本制备方法的收率高、成本低，污染少，适合工业化生产，社会和经济效益高。
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1.一种制备MRX-4的中间体3-氨基异噁唑磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，3-氨基异噁唑、亚磷酸酯、卤代烷烃及缚酸剂的加入量的重量比为1：1-6：1-10：1-10。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述3-氨基异噁唑、亚磷酸酯、卤代烷烃及缚酸剂的加入量的重量比为1：1-3：3-6：1-4。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，卤代烷烃为四氯化碳，四溴甲烷，溴氯甲烷或六氯乙烷中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃为四氯化碳或六氯乙烷。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，溶剂包括二氯甲烷，乙腈，氯仿，甲苯，四氢呋喃，甲基叔丁基醚中一种或几种。
8.如权利要求1所述
9.一种MRX-4的中间体3-氨基异噁唑磷酸酯，其特征在于，采用权利要求1-9中任一方法制备而得。
...【技术特征摘要】
1.一种制备mrx-4的中间体3-氨基异噁唑磷酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，3-氨基异噁唑、亚磷酸酯、卤代烷烃及缚酸剂的加入量的重量比为1：1-6：1-10：1-10。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述3-氨基异噁唑、亚磷酸酯、卤代烷烃及缚酸剂的加入量的重量比为1：1-3：3-6：1-4。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，卤代烷烃为四氯化碳，四溴甲烷，溴氯甲烷或六氯乙烷中的一种或几种。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烷烃为四氯化碳或六氯乙烷。...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴伟虹，韦建业，韩小娟，李雪，张伟，
申请(专利权)人：浙江安诺和生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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