【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物，具体地涉及一种高活性的pan-kras抑制剂及其用途。
技术介绍
1、ras是人类肿瘤中最常发生突变的基因之一，其突变发生在约30％的肿瘤患者中，其中kras约占ras突变的85％。在88％的胰腺癌、50％的结直肠腺癌以及32％的肺腺癌中均存在kras的突变，靶向kras抑制剂的开发有重大的临床意义与价值。
2、kras是一种具有gtp酶活性的膜结合蛋白，其通过核苷酸交换，在gdp结合的非活性构象和gtp结合的活性构象之间循环，执行“分子开关”的功能。gtp结合状态下的kras能够激活下游包括raf-mek-erk、pi3k-akt在内的多条信号通路，调控细胞生长、增殖、分化和凋亡等生命过程。
3、kras突变(比如g12c、g12d、g12v、g13d等)会影响gtp酶激活蛋白(gtpaseactivating proteins,gaps)介导的gtp水解，使处于gtp结合的激活状态的kras增加，过度激活下游信号通路，最终导致肿瘤的发生和发展。然而，由于kras蛋白缺乏相应的、适合药物结合的疏水口袋，同时其与gtp和gdp的亲和力在皮摩尔级别(～20pm)，导致竞争性结合kras的抑制剂研发十分困难，在过去的几十年中，kras一直被认为是不可成药的靶点。
4、2021年5月，amg510经fda批准上市，用于治疗携带krasg12c突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，打破了kras“不可成药”的历史。但是，g12c突变仅占kras突变的一小部分，对于kras其它位
技术实现思路
1、本专利技术提供一种pan-kras抑制剂。此类结构不同于现有的通过共价结合发挥作用的krasg12c抑制剂，而是通过介导细胞内普遍存在的伴侣蛋白(如cyclophilin a)与kras蛋白形成三元复合物来发挥作用。三元复合物的形成能够通过空间位阻阻断kras与其下游效应分子(如，raf)的结合，抑制mapk、pi3k-akt信号通路的激活，进而抑制肿瘤的发生与发展，发挥治疗肿瘤等疾病的作用。
2、在一个方面，本专利技术提供一种具有式(i)或者式(ii)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：
3、
4、其中：
5、r1表示c1-c6烷基、-(c1-c6亚烷基)-(c3-c8环烷基)、-(c1-c6亚烷基)-(4-8元杂环烷基)、-(c1-c6亚烷基)-ora、-(c1-c6亚烷基)-sra或者-(c1-c6亚烷基)-nrara’；
6、r2表示卤素、氰基、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)-(c3-c8环烷基)、或者-(c0-c6亚烷基)-(4-8元杂环烷基)，其任选地可被0个、1个或者2个以下取代基取代：-ora，-sra或者-nrara’；
7、r3表示氢、-o(c0-c6亚烷基)ra、-s(c0-c6亚烷基)ra、-n(c0-c6亚烷基)ra(c0-c6亚烷基)ra’，其任选地可被0个、1个或者2个选自以下取代基取代：-ora、-sra、或者nrara’；
8、cy1表示c3-c12环烷基或者4-12元杂环烷基；
9、r4各自独立地表示氢、卤素、氧代、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c6)环烷基、-(c0-c6亚烷基)(4-8元)杂环烷基、-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra、-(c0-c6亚烷基)nrara’、-(c0-c6亚烷基)cora、-(c0-c6亚烷基)coora、-(c0-c6亚烷基)conrara’、-(c0-c6亚烷基)nracora’、-(c0-c6亚烷基)oconrara’、-(c0-c6亚烷基)nraconrara’、-(c0-c6亚烷基)sora、-(c0-c6亚烷基)s(o)2ra、-(c0-c6亚烷基)nras(o)2ra’、-(c0-c6亚烷基)cn、-(c0-c6亚烷基)(c6-c10芳香基)或者-(c0-c6亚烷基)(5-12元杂芳基)；其中，cy1的两个c原子上的r4连同与之相连的c原子以及所述两个c原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子；或者cy1同一个c原子上的两个r4连同与之相连的c原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子；
10、r5、r5’各自独立地表示氢、卤素、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c8)环烷基或者-(c0-c6亚烷基)cn；
11、cyx表示由m个r6任意取代的cy2；
12、cy2选自c6-c12芳香基、5-12元杂芳基或者氧代的饱和或者部分饱和5-12元杂环基，所述c6-c12芳香基、5-12元杂芳基或者5-12元杂环烷基可以是单环或者多环稠环；
13、r6各自独立地选自：氢、卤素、氧代，c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c8环烷基)、-(c0-c6亚烷基)(4-8元杂环烷基)、-(c0-c6)亚烷基cn、-(c0-c6亚烷基)c(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)nrac(o)ra’、-(c0-c6亚烷基)c(o)ra、-(c0-c6亚烷基)c(o)ora、-(c0-c6亚烷基)oc(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)nrac(o)ora’、-(c0-c6亚烷基)nrac(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)s(o)2ra、-p(o)rara’、或者被0个、1个或者2个取代基任意取代的-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra、-(c0-c6亚烷基)nrara’，或者cy2上相邻两个环原子上的两个r6可以与所述两个环原子形成环，该环上任选地可含有0、1、2、3或者4个选自n、o、s的杂原子，并且任选地，所述环上可含有0、1、2或者3个不饱和键；
14、l表示-(c0-c6)亚烷基-、-(c0-c3)亚烷基-o-(c0-c3)亚烷基-、-(c0-c3)亚烷基-s-(c0-c3)亚烷基-、或者-(c0-c3)亚烷基-nra-(c0-c3)亚烷基-；其中，所述-(c0-c6)亚烷基-或者-(c0-c3)亚烷基任选地可被0个、1个、2个或者3个c1-c3烷基取代，或者在同一个c原子上的两个c1-c3烷基取代基可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子；
15、cy3选自c3-c12环烷基、4-12元杂环烷基、，当cy3为4-12元杂环烷基时，cy3可以是螺环、桥环、并环，并且当所述环中含有s或者p原子时，任选地所述s或者p原子可被氧化为-s(o)2-、-s(o)(nra)-或者-p(o)ra-；
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【技术保护点】
1.一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：
2.如权利要求1所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R1表示C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)或者-(C1-C6亚烷基)-(4-8元杂环烷基)；优选地，R1表示C1-C6烷基；更优选地，R1表示C1-C3烷基。
3.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R2表示C1-C6烷基，其任选地可被0个、1个或者2个-ORa取代基取代；优选地，R2表示再优选地，R2表示更优选地，R2表示其中，*表示R2连接到式(I)中与之相连部位的位点。
4.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R3表示氢或者-O(C1-C6)烷基、-O(C0-C6亚烷基)(C3-C8)环烷基、-O(C0-C6亚烷基)(4-8元)杂环烷基，其任选地可被0个或1个选自以下的取代基取代：ORa、-SRa、或者N
5.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，Cy1表示C3-C8环烷基或者4-8元杂环烷基。
6.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中R4各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、-(C0-C6亚烷基)ORa、-(C0-C6亚烷基)SRa、-(C0-C6亚烷基)NRaRa’、-(C0-C6亚烷基)CONRaRa’、-(C0-C6亚烷基)NRaCORa’、-(C0-C6亚烷基)OCONRaRa’、-(C0-C6亚烷基)CN、-(C0-C6亚烷基)(5-12元杂芳基)，或者Cy1的两个C原子上的R4连同与之相连的C原子以及所述两个C原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子；或者Cy1同一个C原子上的两个R4连同与之相连的C原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子。
7.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中R4各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、-(C0-C6亚烷基)CONRaRa’、-(C0-C6亚烷基)(5-12元杂芳基)，或者Cy1的两个C原子上的R4连同与之相连的C原子以及所述两个C原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子；或者Cy1同一个C原子上的两个R4连同与之相连的C原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自N、O或者S的杂原子。
8.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R5、R5’各自独立地表示氢或者C1-C6烷基；更优选地，R5、R5’各自独立地表示氢或者甲基。
9.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，Cy2选自苯环、5-6元杂芳环或者氧代的饱和或者部分饱和5-6元杂环基；其中，所述5-6元杂环基优选含有N原子。
10.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，当Cy2表示六元环时，Cy2选自：
11.如权利要求1-8任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，Cy2选自5元单环杂芳环或者9元稠环杂芳环；其中，所述5元或者9元杂环基优选含有N原子。
12.如前述任一权利要求所述的具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，R6各自独立地选自：氢、卤素、氧代，C1-C6烷基、-(C0-C6亚烷基)(C3-C8环烷基)、-(C0-C6)亚烷基CN、-(C0-C6亚烷基)(4-8元杂环烷基)、-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRa’、-(C0-C6亚烷基)NRaC(O)Ra’、-(C0-C6亚烷基)S(O)2Ra或者-P(O)RaRa’、或者被0个、1个或者2个取代基任意取代的-(C0-C6亚烷基)ORa、-(C0-C6亚烷基)SRa、-(C0-C6亚烷基)NRaRa’，或者如权利要求1所述，Cy2上相邻两个环原子上的两个R6可以与所述两个环原...
【技术特征摘要】
1.一种具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体：
2.如权利要求1所述的具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，r1表示c1-c6烷基、-(c1-c6亚烷基)-(c3-c8环烷基)或者-(c1-c6亚烷基)-(4-8元杂环烷基)；优选地，r1表示c1-c6烷基；更优选地，r1表示c1-c3烷基。
3.如前述任一权利要求所述的具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，r2表示c1-c6烷基，其任选地可被0个、1个或者2个-ora取代基取代；优选地，r2表示再优选地，r2表示更优选地，r2表示其中，*表示r2连接到式(i)中与之相连部位的位点。
4.如前述任一权利要求所述的具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，r3表示氢或者-o(c1-c6)烷基、-o(c0-c6亚烷基)(c3-c8)环烷基、-o(c0-c6亚烷基)(4-8元)杂环烷基，其任选地可被0个或1个选自以下的取代基取代：ora、-sra、或者nrara’。
5.如前述任一权利要求所述的具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，cy1表示c3-c8环烷基或者4-8元杂环烷基。
6.如前述任一权利要求所述的具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中r4各自独立地表示氢、卤素、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra、-(c0-c6亚烷基)nrara’、-(c0-c6亚烷基)conrara’、-(c0-c6亚烷基)nracora’、-(c0-c6亚烷基)oconrara’、-(c0-c6亚烷基)cn、-(c0-c6亚烷基)(5-12元杂芳基)，或者cy1的两个c原子上的r4连同与之相连的c原子以及所述两个c原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子；或者cy1同一个c原子上的两个r4连同与之相连的c原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子。
7.如前述任一权利要求所述的具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中r4各自独立地表示氢、卤素、c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)conrara’、-(c0-c6亚烷基)(5-12元杂芳基)，或者cy1的两个c原子上的r4连同与之相连的c原子以及所述两个c原子之间的原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子；或者cy1同一个c原子上的两个r4连同与之相连的c原子可以形成3-8元环，所述3-8元环任选地可含有0个、1个、2个或者3个选自n、o或者s的杂原子。
8.如前述任一权利要求所述的具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，r5、r5’各自独立地表示氢或者c1-c6烷基；更优选地，r5、r5’各自独立地表示氢或者甲基。
9.如前述任一权利要求所述的具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，cy2选自苯环、5-6元杂芳环或者氧代的饱和或者部分饱和5-6元杂环基；其中，所述5-6元杂环基优选含有n原子。
10.如前述任一权利要求所述的具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，当cy2表示六元环时，cy2选自：
11.如权利要求1-8任一权利要求所述的具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，cy2选自5元单环杂芳环或者9元稠环杂芳环；其中，所述5元或者9元杂环基优选含有n原子。
12.如前述任一权利要求所述的具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、立体异构体，其中，r6各自独立地选自：氢、卤素、氧代，c1-c6烷基、-(c0-c6亚烷基)(c3-c8环烷基)、-(c0-c6)亚烷基cn、-(c0-c6亚烷基)(4-8元杂环烷基)、-(c0-c6亚烷基)c(o)nrara’、-(c0-c6亚烷基)nrac(o)ra’、-(c0-c6亚烷基)s(o)2ra或者-p(o)rara’、或者被0个、1个或者2个取代基任意取代的-(c0-c6亚烷基)ora、-(c0-c6亚烷基)sra、-(c0-c6亚烷基)nrara’，或者如权利要求1所述，cy2上相邻两个环原子上的两个r6可以与所述两个环原子形成环，该环上任选地可含有0、1、2、3或者4个选自n、o、s的杂原子，并且该环上任选地可含有0、1、2或者3个不饱和键；当两个r6形成含有不饱和键的...
【专利技术属性】
技术研发人员：吕萌，陈宇锋，李非凡，刘灿丰，程万里，陈凯旋，武朋，杨寒，金超凡，孙钊，刘帅帅，何南海，俞智勇，
申请(专利权)人：杭州阿诺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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