【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物靶向载体，具体涉及一种由巨噬细胞负载的纳米载药颗粒及其制备方法与应用。
技术介绍
1、肝细胞癌（hcc）占肝癌病例总数的约90%，是临床肿瘤学中第四大最致命的癌症，尤其是多灶性hcc，具有侵袭性强、预后差的特点。局部治疗，包括微创消融，在治疗50%-60%的hcc病例中起着关键作用（han s, bao x, zou y, et al. d-lactate modulates m2tumor-associated macrophages and remodels immunosuppressive tumormicroenvironment for hepatocellular carcinoma. science advances 2023;9:eadg2697.）。然而，若多灶性hcc患者存在三个以上肿瘤结节，使用微创消融的方法治疗往往存在消融不充分的风险，患者5年内复发率高达52%（zeng x, liao g, li s, et al.eliminating mettl1-mediated accumulation of pmn-mdscs prevents hepatocellularcarcinoma recurrence after radiofrequency ablation. hepatology 2023;77:1122-1138.）。残留肿瘤细胞的持续存在将诱导免疫抑制，加速肿瘤进展，影响患者预后（huangz, guo z, ni j, et al. four types of tum
2、巨噬细胞（mφs）凭借其装载药物和靶向肿瘤及炎症组织的能力，在精准医学中引起了人们的关注。基于单核细胞充当mφ搭便车粒子的能力，最近开发了许多mφ-based递送系统（hou j, yang x, li s, et al. accessing neuroinflammation sites:monocyte/neutrophil-mediated drug delivery for cerebral ischemia. scienceadvances 2019;5:eaau8301.）。这种mφ颗粒也显示出了沿梯度炎性因子的趋化运动性（wang s, li f, ye t, et al. macrophage-tumor chimeric exosomes accumulate inlymph node and tumor to activate the immune response and the tumormicroenvironment. science translational medicine 2021;13:eabb6981.）。虽然在将天然免疫细胞用于生物医学方面已经取得了相当大的进展，但目前还没有报道将这种mφ搭便车策略与微创消融结合起来用于靶向hcc（targeting drugs to tumours using cellmembrane-coated nanoparticles. nature reviews clinical oncology 2023;20:33–48.）。
技术实现思路
1、为了解决乐伐替尼等适用于晚期多灶性hcc患者局部治疗后的全身治疗药物对微创消融后hcc的治疗效果受到其在体内非特异性积累和分布的限制的问题，本专利技术提供了一种由巨噬细胞负载的纳米载药颗粒及基于该纳米载药颗粒的针对晚期多灶性hcc患者局部治疗后预后的更高效的药物递送策略。
2、为解决上述技术问题，本专利技术具体提供了如下技术方案：
3、本专利技术的第一个目的是提供一种由巨噬细胞负载的纳米载药颗粒，所述纳米载药颗粒包括大肠杆菌囊泡和包裹在大肠杆菌囊泡内的药物小分子有效成分，纳米载药颗粒是将m1型巨噬细胞与包裹有药物小分子有效成分的大肠杆菌囊泡孵育获得；所述药物小分子有效成分为乐伐替尼、索拉菲尼、瑞格菲尼中的任意一种。
4、乐伐替尼、索拉菲尼和瑞格菲尼均是能够用于晚期多灶性hcc患者局部治疗后全身治疗的药物，且均为疏水性药物，根据药物性质及plga的性质，均可通过本专利技术所述的纳米载药颗粒的制备方法制备成由巨噬细胞负载的纳米载药颗粒，并应用于治疗肝细胞癌及改善肝细胞癌消融后预后。
5、本专利技术的第二个目的是提供上述纳米载药颗粒的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
6、s1、制备含药物小分子有效成分的纳米颗粒；
7、s2、将大肠杆菌囊泡与s1获得的纳米颗粒混合，通过孔径为200 nm的聚碳酸酯膜挤出至少21次，次数应为奇数次，经洗涤获得包裹有药物小分子有效成分的大肠杆菌囊泡；
8、s3、m1型巨噬细胞与s2获得的包裹有药物小分子有效成分的大肠杆菌囊泡于37℃孵育60 min，经洗涤获得由巨噬细胞负载的纳米载药颗粒。
9、在本专利技术的一种实施方式中，s1中纳米颗粒的制备方法为将药物小分子有效成分和plga溶于dmso中，混本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种由巨噬细胞负载的纳米载药颗粒，其特征在于，包括大肠杆菌囊泡和包裹在大肠杆菌囊泡内的药物小分子有效成分，纳米载药颗粒是将M1型巨噬细胞与包裹有药物小分子有效成分的大肠杆菌囊泡孵育获得；所述药物小分子有效成分为乐伐替尼、索拉菲尼、瑞格菲尼中的任意一种。
2.权利要求1所述纳米载药颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S1中纳米颗粒的制备方法为将药物小分子有效成分和PLGA溶于DMSO中，混合后加入表面活性剂TPGS，混合形成油相；将油相滴加至去离子水中，室温下连续搅拌，经纯化及重悬获得含有纳米颗粒的溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，药物小分子有效成分和PLGA的质量比为1:4，药物小分子有效成分在油相中的浓度为0.25 mg/mL，TPGS在油相中的浓度为2 mg/mL。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，油相与水相的体积比为1:7。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S2获得的包裹有药物小分子有效成分的大肠杆菌囊泡中药物
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，S3的孵育体系中M1型巨噬细胞的浓度为2×106 cells/mL。
8.权利要求1所述纳米载药颗粒的应用，其特征在于，将纳米载药颗粒用于制备治疗肝细胞癌的药物。
9.权利要求1所述纳米载药颗粒的应用，其特征在于，将纳米载药颗粒用于制备改善肝细胞癌消融后预后的药物。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述药物具有抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，或刺激全身免疫反应并诱导持久的免疫记忆的作用。
...【技术特征摘要】
1.一种由巨噬细胞负载的纳米载药颗粒，其特征在于，包括大肠杆菌囊泡和包裹在大肠杆菌囊泡内的药物小分子有效成分，纳米载药颗粒是将m1型巨噬细胞与包裹有药物小分子有效成分的大肠杆菌囊泡孵育获得；所述药物小分子有效成分为乐伐替尼、索拉菲尼、瑞格菲尼中的任意一种。
2.权利要求1所述纳米载药颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，s1中纳米颗粒的制备方法为将药物小分子有效成分和plga溶于dmso中，混合后加入表面活性剂tpgs，混合形成油相；将油相滴加至去离子水中，室温下连续搅拌，经纯化及重悬获得含有纳米颗粒的溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，药物小分子有效成分和plga的质量比为1:4，药物小分子有效成分在油相中的浓度为0.25 mg/ml，tpgs在油相中的浓度为...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑桐森，李雪寒，李顺，张岩，时佳琪，刘偲奇，李咸君，李应敬，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院哈尔滨医科大学附属第三医院，哈尔滨医科大学第三临床医学院，黑龙江省肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：
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