【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及靶向蛋白降解，具体涉及一种靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子及其应用。
技术介绍
1、b细胞淋巴瘤6(b-cell lymphoma 6，bcl6)基因最初被发现是弥漫性大b细胞淋巴瘤(diffuse large b-cell lymphoma，dlbcl)中受染色体易位影响的基因组，是btb/poz家族的转录抑制因子。其由位于位于氨基末端的btb/poz结构域(bric-a-brac、tramtrack、broad complex，btb)中间的pest基序(也称为第二抑制结构域(repression domain 2，rd2))以及位于羧基末端的六个锌指结构(zinc finger，zf)组成，这些结构域可以通过不同的相互作用调节靶基因的转录。
2、bcl6在许多淋巴瘤中广泛表达，其在淋巴瘤中发挥的作用是源于它在体液免疫系统的功能，生发中心(genminal center，gc)是专门用于抗体亲和力成熟的细胞室，gc反应为产生具有高亲和力的b细胞，并且促进效应记忆b细胞和分泌抗体的浆细胞产生。bcl6对于gc反应的正常运行至关重要，其可以使b细胞耐受快速增长过程中的体细胞突变、氧化应激等不利因素，bcl6通过抑制参与感知dna损伤或其下游检查点的基因来促进这种生理基因组不稳定性的表型，其表达失调会导致不良预后的产生。除了淋巴瘤，bcl6也被证实在乳腺癌、肺癌和胶质瘤中发挥着重要作用。
3、现有的bcl6抑制剂主要针对于其btb结构域设计的，通过与辅阻遏物竞争性结合发挥抑制活性。而bcl6降
4、靶向蛋白降解(targeted protein degradation，tpd)技术利用细胞内存在的泛素蛋白酶体系统和溶酶体降解系统实现对疾病相关蛋白特异、高效降解的技术，从而达到疾病治疗效果。相比传统小分子抑制剂，tpd具有更多的优势：事件驱动，用药剂量较低，仅需要催化剂量即可发挥作用；可靶向一些不可成药蛋白等。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子及其应用，该嵌合体分子可诱导bcl6蛋白降解，对多种bcl6依赖的肿瘤发挥良好抗肿瘤活性，被用于相关肿瘤和免疫疾病的治疗。
2、本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：提供一种靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子，其结构通式为：
3、
4、其中，a为任意e3泛素连接酶配体；
5、l为
6、z1和z2为独立的
7、进一步，l2为-(ch2)n-或-(ch2ch2o)n-；
8、x1和x2为独立的-(ch2)n5-、-(ch2)n5nr1-、-nr1(ch2)n5-、-(ch2)n5co-、-(ch2)n5conr1-、-nr1co(ch2)n5-、-o-、-s-、单键、双键或三键；
9、x3和x4为独立的
10、n为0-10之间任意整数；
11、n1、n2、n3、n4和n5为独立的0-4之间任意整数；
12、r1为h或c1-c3烷基。
13、x1和x2、x3和x4、以及n1、n2、n3、n4和n5，每一组之间都是相互独立的，且n可以为0，也可以是1-10之间任意整数；同理，n1、n2、n3、n4和n5可以为0，也可以是1-4之间的任意整数。r可以为h，也可以为c1-c3烷基中的任意烷基。
14、进一步，a为
15、其中，x为-ch2-或-c(o)-；
16、r为h或c1-c3烷基。
17、进一步，靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子，结构通式为：
18、
19、进一步，l为
20、l2为-(ch2)n-或-(ch2ch2o)n-；
21、x1和x2为独立的-(ch2)n5-、-(ch2)n5nr1-、-nr1(ch2)n5-、-(ch2)n5co-、-(ch2)n5conr1-、-nr1co(ch2)n5-、-o-、-s-、单键、双键或三键；
22、z1、z2、x3和x4为独立的
23、n为0-10之间任意整数；
24、n1、n2、n3、n4和n5为独立的0-4之间任意整数；
25、r1为h或c1-c3烷基；
26、r为h或c1-c3烷基。
27、进一步，靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子，结构式为：
28、
29、
30、本专利技术还提供了上述靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子在制备bcl6蛋白降解药物中的应用。
31、进一步，靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子、其立体异构体、其药学/生理学上可接受的盐或其溶剂化物在制备bcl6蛋白降解药物中的应用。
32、进一步，靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子、其立体异构体、其药学/生理学上可接受的盐或其溶剂化物在制备抗肿瘤和/或免疫疾病药物中的应用。
33、本专利技术还提供了一种bcl6蛋白降解药物，包括上述靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子。
34、本专利技术具有以下有益效果：
35、本专利技术的靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子、其立体异构体、其药学/生理学上可接受的盐或其溶剂化物能够诱导bcl6蛋白降解，从而对bcl6依赖的肿瘤或其他疾病发挥治疗作用。该类化合物能够作为药物制剂的成分之一用于bcl6依赖的肿瘤或其他疾病的治疗。
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1.一种靶向BCL6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，其结构通式为：
2.如权利要求1所述的靶向BCL6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，L2为-(CH2)n-或-(CH2CH2O)n-；
3.如权利要求1所述的靶向BCL6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，A为
4.如权利要求1或3所述的靶向BCL6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，其结构通式为：
5.如权利要求1所述的靶向BCL6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，L为
6.如权利要求1所述的靶向BCL6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，其结构式为：
7.权利要求1-6任一项所述的靶向BCL6蛋白降解的嵌合体分子在制备BCL6蛋白降解药物中的应用。
8.权利要求1-6任一项所述的靶向BCL6蛋白降解的嵌合体分子、其立体异构体、其药学/生理学上可接受的盐或其溶剂化物在制备BCL6蛋白降解药物中的应用。
9.权利要求1-6任一项所述的靶向BCL6蛋白降解的嵌合体分子、其立体异构体、其药学/生理学上可接受的盐或其溶剂化物在制备抗肿瘤和/或免
10.一种BCL6蛋白降解药物，其特征在于，包括权利要求1-6任一项所述的靶向BCL6蛋白降解的嵌合体分子。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，其结构通式为：
2.如权利要求1所述的靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，l2为-(ch2)n-或-(ch2ch2o)n-；
3.如权利要求1所述的靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，a为
4.如权利要求1或3所述的靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，其结构通式为：
5.如权利要求1所述的靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，l为
6.如权利要求1所述的靶向bcl6蛋白降解的嵌合体分子，其特征在于，其结构式为：<...
【专利技术属性】
技术研发人员：王宁宇，倪洋，陈欣，胡夏桐，杨迎悦，
申请(专利权)人：西南交通大学，
类型：发明
国别省市：
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