【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及化学实体(例如，调节(例如，激动)α激酶1(alpk1)的化合物，或该化合物的药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶，和/或互变异构体，和/或立体异构体，和/或稳定同位素形式，和/或前药，和/或药物组合)，其可用于例如治疗病症、疾病或障碍，其中alpk1活性降低或升高(例如，降低，例如，与抑制或受损的alpk1信号相关的病症、疾病或障碍)导致受试者(例如人)中病症、疾病或障碍(例如，癌症；或例如免疫和/或炎症相关疾病(例如ibd))的病理学和/或症状和/或进展。本专利技术还涉及组合物以及使用和制造组合物的其它方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、先前已经确定α激酶1(alpk1)在免疫系统对细菌感染的反应中具有关键作用。alpk1是一种宿主细胞溶质蛋白，在lps的生物合成过程中作为adp-heptose(一种天然细菌产物)的受体。当adp-heptose与alpk1结合时，alpk1的激酶活性被激活，诱导具有叉头相关域(tifa)的traf相互作用蛋白磷酸化。最终，nf-κb通路被激活并增强细胞因子转录，导致激活宿主免疫系统。(gaudet等人，2015；milivojevic等人，2017；zimmermann等人，2017；zhou等人，2018；pfannkuch等人，2019)
2、许多研究和临床试验已经表明，增强免疫反应使患有疾病(例如癌症和免疫和/或炎症性疾病)的患者受益。尽管一些免疫激活剂已被批准用于临床，但仍需要新的治疗选择。
3、wo 2019
技术实现思路
1、本专利技术涉及化学实体(例如，调节(例如，激动)α激酶1(alpk1)的化合物，或该化合物的药学上可接受的盐，和/或水合物，和/或共晶，和/或互变异构体，和/或立体异构体，和/或稳定同位素形式，和/或前药，和/或药物组合)，其可用于例如治疗病症、疾病或障碍，其中alpk1活性降低或升高(例如，降低，例如，与抑制或受损的alpk1信号相关的病症、疾病或障碍)导致受试者(例如人)中病症、疾病或障碍(例如，癌症；或例如免疫和/或炎症相关疾病(例如ibd))的病理学和/或症状和/或进展。本专利技术还涉及组合物以及使用和制造组合物的其它方法。
2、在一个方面，本专利技术涉及式(x)化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐，或其立体异构体、稳定同位素形式、前药或互变异构体，其中：
5、rx，ry，r1，r2，r3，r3a，r4a，r4b，r5a，r5b，r6，r7，a，l1，l2，l3，y0，y1，y2和y3可以如本文任何地方所定义。
6、在一个方面，涉及药物组合物，其包括本专利技术的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
7、在一个方面，涉及调节(例如，激动)alpk1活性的方法，其包括使alpk1与本专利技术的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)接触。方法包括体外方法，例如，使包含一种或多种包含alpk的细胞(例如，先天免疫细胞，例如，肥大细胞、巨噬细胞、树突细胞(dcs)和自然杀伤细胞)的样品与所述化学实体接触。在一些情况下，接触可以诱导足以杀死一种或多种癌细胞中的至少一种的免疫反应。方法还可以包括体内方法；例如，向患有疾病的受试者(例如人)给药所述化学实体，其中所述疾病中抑制或受损的alpk1信号导致疾病(例如，癌症；例如，难治性癌症)的病理学和/或症状和/或进展。
8、在另一个方面，涉及治疗免疫和/或炎症相关疾病的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的本专利技术的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。在一些实施方案中，免疫和/或炎症相关疾病为炎性肠病。在一些实施方案中，所述免疫和/或炎症相关疾病为溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，所述免疫和/或炎症相关疾病为克罗恩病(crohn’s disease)。
9、在又一个方面，涉及治疗癌症的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的本专利技术的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。在一些实施方案中，所述癌症选自：脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝细胞癌、前列腺癌、结直肠癌、血癌、肺癌和骨癌。在具体实施方案中，所述癌症选自：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾细胞癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌。
10、在另一个方面，涉及提高疫苗效力的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的本专利技术的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。在一些实施方案中，所述疫苗为癌症疫苗。在一些实施方案中，所述疫苗为细菌疫苗。在一些实施方案中，所述疫苗为病毒疫苗。在一些实施方案中，所述疫苗为寄生虫疫苗。在一些实施方案中，本专利技术的化学实体为佐剂。
11、在又一个方面，涉及增强先天免疫的方法，其包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的本专利技术的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
12、在另一个方面，涉及在有需要的受试者中诱导免疫反应(例如，先天免疫反应)的方法，其包括向所述受试者给药有效量的本专利技术的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
13、在又一个方面，涉及在有需要的受试者中促进全身免疫反应的方法，其包括向受试者给药有效量的本专利技术的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
14、在另一个方面，涉及在需要的受试者中诱导细胞因子产生和/或nf-κb通路激活的方法，其包括向受试者给药有效量的本专利技术的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
15、在又一个方面，涉及治疗疾病的方法，其中抑制或受损的alpk1信号导致疾病的病理学和/或症状和/或进展，其包括向需要这种治疗的受试者给药有效量的本专利技术的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。
16、在另一个方面，涉及治疗方法，其包括向患有疾病的受试者给药有效量的本专利技术的化学实体(例如，本文一般性或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，其中抑制或受损的alpk1信号导致疾病的病理学和/或症状和/或进展。
17、在又一个方面，涉及治疗方法，其包括向受试者给药本专利技术的化学实体(例如，本文一般或具体描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，其中所述化学实体以有效治疗疾病的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(X)化合物:
2.权利要求1的化合物，其中RX为具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中RX为具有9-10(例如，9)个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S(＝O)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和RXc的取代基取代。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中RX为其中：环B为具有5个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：N，N(H)，N(RXn)，O和S，并且环B任选地被RXc取代；RXn2为-H或RXn(例如，-H)；和RXc2为-H或RXc(例如，-H)。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中RXn2为-H；优选地，RXc2为-H。
6.权利要求1-
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中RY为H。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中L1为-O-。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中L2为-O-。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中L3为-O-。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中Y0为-SH。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1选自：-OH，卤素(例如，-F)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)和-OR8；优选为-OR8。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R1为-OH。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R6和R7独立地选自：-OH，-SH，卤素(例如，-F)，-NReRf(例如，NH2)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)和-OR8；优选为-OR8。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R6和R7各自为-OH。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R2为-OH，卤素(例如，-F)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)，-OR8或NReRf；优选为-OR8。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中R2为-OH。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R2所连接的碳具有(S)-立体化学构型。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R3选自：-OH，卤素(例如，-F)，-OP(＝O)(OR’)(OR”)(例如，-OP(＝O)(OH)2)，C(＝O)OH，NReRf(例如，NH2)，-C(＝O)NR’R”和-OR8(例如，-OC(＝O)(C1-4烷基)。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中R3为-OH或-OR8；优选为-OR8。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R3为-OH。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中所述基团选自:
23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中Y1和Y2为O。
24.权利要求1-23中任一项的化合物，其中Y3为-OH。
25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R4a选自：C2-6烯基，C2-6卤代烯基，C2-6炔基和C2-6卤代炔基；
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中所述基团选自:
27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中所述基团选自:
28.式(I-h)，(I-h-1)，(I-h-2)，(I-h-3)，(I-h-4)或(I-h-5)化合物：
29.权利要求28的化合物，其中：
30.权利要求28的化合物，其中：
31.权利要求28的化合物，其中：
32.权利要求28的化合物，其中：
33.权利要求28的化合物，其中：
34.权利要求28的化合物，其中：
35.式(I-k)，(I-k-1)，(I-k-2)，(I-k-3)，(I-k-4)或(I-k-5)化合物：
36.权利要求35的化合物，其中：
37.权利要求35的化合物，其中：
38.权利要求35的化合物，其中：
39.权利要求35的化合物，其中：
40.权利要求35的化合物，其中：
41.权利要求35的化合物，其中：...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(x)化合物:
2.权利要求1的化合物，其中rx为具有8-12个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：n，n(h)，n(rxn)，o和s(＝o)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和rxc的取代基取代。
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中rx为具有9-10(例如，9)个环原子的双环杂芳基，其中1至5个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：n，n(h)，n(rxn)，o和s(＝o)0-2，并且其中杂芳基的一个或多个环碳原子任选地被1至4个各自独立地选自氧代和rxc的取代基取代。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中rx为其中：环b为具有5个环原子的杂芳基，其中1至3个环原子为各自独立地选自以下的杂原子：n，n(h)，n(rxn)，o和s，并且环b任选地被rxc取代；rxn2为-h或rxn(例如，-h)；和rxc2为-h或rxc(例如，-h)。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中rxn2为-h；优选地，rxc2为-h。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中rx选自：
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中ry为h。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中l1为-o-。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中l2为-o-。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中l3为-o-。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中y0为-sh。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中r1选自：-oh，卤素(例如，-f)，-op(＝o)(or’)(or”)和-or8；优选为-or8。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中r1为-oh。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中r6和r7独立地选自：-oh，-sh，卤素(例如，-f)，-nrerf(例如，nh2)，-op(＝o)(or’)(or”)和-or8；优选为-or8。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中r6和r7各自为-oh。
16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中r2为-oh，卤素(例如，-f)，-op(＝o)(or’)(or”)，-or8或nrerf；优选为-or8。
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中r2为-oh。
18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中r2所连接的碳具有(s)-立体化学构型。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中r3选自：-oh，卤素(例如，-f)，-op(＝o)(or’)(or”)(例如，-op(＝o)(oh)2)，c(＝o)oh，nrerf(例如，nh2)，-c(＝o)nr’r”和-or8(例如，-oc(＝o)(c1-4烷基)。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中r3为-oh或-or8；优选为-or8。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中r3为-oh。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中所述基团选自:
23.权利要求1-22中任一项的化合物，其中y1和y2为o。
24.权利要求1-23中任一项的化合物，其中y3为-oh。
25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中r4a选自：c2-6烯基，c2-6卤代烯基，c2-6炔基和c2-6卤代炔基；
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中所述基团选自:
27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中所述基团选自:
28.式(i-h)，(i-h-1)，(i-h-2)，(i-h-3)，(i-h-4)或(i-h-5)化合物：
29.权利要求28的化合物，其中：
30.权利要求28的化合物，其中：
31.权利要求28的化合物，其中：
32.权利要求28的化合物，其中：
33.权利要求28的化合物，其中：
34.权利要求28的化合物，其中：
35.式(i-k)，(i-k-1)，(i-k-2)，(i-k-3)，(i-k-4)或(i-k-5)化合物：
36.权利要求35的化合物，其中：
37.权利要求35的化合物，其中：
38.权利要求35的化合物，其中：
39.权利要求35的化合物，其中：
40.权利要求35的化合物，其中：
41.权利要求35的化合物，其中：
42....
【专利技术属性】
技术研发人员：杜娜娜，欧阳孔德，王鹤翔，李志宏，
申请(专利权)人：北京炎明生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。