【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物研究领域，具体涉及一类抗病毒杂环骨架衍生物及其制备方法和用途，所述病毒针对含有木瓜蛋白酶样蛋白酶或含有与之类似催化结构域的冠状病毒。特别地，其作为一种针对新型冠状病毒sars-cov2 plpro抑制剂，在分子水平上具有显著的抑制活性。
技术介绍
1、sars-cov-2是冠状病毒科的一种包膜阳性单链rna病毒。sars-cov-2基因组全长约29.9kb，是rna病毒中最大的基因组之一，可编码16种非结构蛋白(nsp1至nsp16)、4种结构蛋白和9种辅助蛋白。病毒靶向抑制剂的开发旨在阻断sars-cov-2生命周期的不同阶段，包括侵入、蛋白水解加工(mpro、plpro)、rna合成(nsp12至nsp16)和组装。
2、其中，木瓜蛋白酶(plpro)是一种半胱氨酸蛋白酶，它不仅可以切割pp1a和pp1ab多聚蛋白以释放病毒蛋白nsp1，nsp2和nsp3，还可以从信号蛋白中去除宿主泛素和泛素样干扰素刺激的基因15(isg15)以抑制先天免疫反应。plpro催化位点包含一个经典的催化三联体(cys111-his272-asp286)，其优先切割相邻病毒蛋白(nsp1-nsp2，nsp2-nsp3，nsp3-nsp4)中的四肽基序lxgg↓xx以及细胞泛素和isg15的c端尾巴。在距离催化位点近处，存在一个被称为阻断环2(bl2)的柔性loop环控制着基质进入催化位点，因此，抑制剂能与loop环上氨基酸残基产生相互作用(如氢键)，对于其活性提高具有重要影响。
3、针对新冠其他靶点(如r
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于，提供一种抗病毒的杂环骨架衍生物，及其制备方法、药物组合物和用途。
2、在本专利技术的第一方面，提供了一种杂环骨架衍生物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、水合物、酯类、溶剂化物、代谢前体、前药或氘代化合物，其结构如式(i)所示：
3、
4、其中，
5、为c6-c12芳基或3-12元杂芳基，且所述芳基或杂芳基上的氢原子可任选地被ra1取代；
6、为3-12元杂芳基或3-12元杂环基，且所述杂芳基或杂环基上的氢原子可任选地被rb1取代；
7、x1和x2独立地选自：nh、o、s；
8、r1和r2各自独立地选自h、卤素、取代或未取代的c1-c6脂肪族烃基、取代或未取代的饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、-c(＝o)r4、-oc(＝o)r4、-c(＝o)or4、-or4、-sr4、-s(＝o)r4、-s(＝o)2r4、-s(＝o)2n(r4)2、-n(r4)2、-c(＝o)n(r4)2、-nr4-c(＝o)r4、-nr4-c(＝o)or4、-nr4-s(＝o)2-r4、c(＝o)-n(r4)2、-c1-c6亚烷基-n(r4)2、-c1-c6亚烷基-or4、-c1-c6亚烯基-or4和-o-c1-c6亚烷基-n(r4)2；其中，上述任意r4均可独立地选自h、胍基、c1～c6烷基、饱和或部分不饱和的c3-c6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基；或者，r1和r2与其相连的碳原子形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，其可被任选地取代；
9、r3代表环上一个或多个独立的取代基，各个r3独立地选自h、卤素、取代或未取代的c1-c6脂肪族烃基、-n(r5)2、-o-r5、-sr5、-c(＝o)n(r5)2、-c(＝o)o-r5、-o-c(＝o)r5、-nr5-c(＝o)r5、-nr5-c(＝o)or5、-nr5-s(＝o)2-r5、-c1-c6亚烷基-n(r5)2、-c1-c6亚烷基-or5、-c1-c6亚烯基-or5、-o-c1-c6亚烷基-n(r5)2和-nr5-c1-c6亚烷基-or5；其中，上述任意r5均可独立地选自h、胍基、c1～c6烷基、饱和或部分不饱和的c3-c6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者c6-c10芳基；
10、ra1代表环上一个或多个独立的取代基，各个ra1独立地选自h、卤素、取代或未取代的饱和或部分不饱和的c1-c6脂肪族烃基、取代或未取代的饱和或部分不饱和的3-10元杂环基、-c(＝o)r6、-oc(＝o)r6、-c(＝o)or6、-or6、-sr6、-s(＝o)r6、-s(＝o)2r6、-s(＝o)2n(r6)2、-n(r6)2、-c(＝o)n(r6)2、-nr6-c(＝o)r6、-nr6-c(＝o)or6、-nr6-s＝o-r6、-nr6-s(＝o)2-r6、c(＝o)-n(r6)2、-c1-c6亚烷基-n(r6)2、-c1-c6亚烷基-or6、-c1-c6亚烯基-or6和-o-c1-c6亚烷基-n(r6)2；其中，上述任意r6均可独立地选自h、胍基、c1～c6烷基、饱和或部分不饱和的c3-c6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者c6-c10芳基；
11、rb1代表环上一个或多个独立的取代基，各个rb1独立地选自h、(＝o)、卤素、硝基、氰基、取代或未取代的c1-c6脂肪族烃基、c1-c6卤代烷基、c3-c8环烷基、-n(r9)2、-o-r9、-sr9、-c(＝o)n(r9)2、-c(＝o)o-r9、-s(＝o)2-r9、-nr9-c(＝o)r9、-nr9-c(＝o)or9、-nr9-s(＝o)2-r9、-c1-c6亚烷基-r9、-c1-c6亚烷基-n(r9)2、-c1-c6亚烷基-or9、-c1-c6亚烯基-or9、-o-c1-c6亚烷基-n(r9)2、-nr9-c1-c6亚烷基-or9、-c1-c6亚烷基-cooh、或与b环环结构形成取代或未取代的稠环、螺环或桥环结构；其中，上述任意r9均可独立地选自h、胍基、c1～c6烷基、饱和或部分不饱和的c3-c6环烃基、饱和或部分不饱和的3-10元杂环基或者c6-c10芳基；
12、上述的取代是指基团中的一个或多个h被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基的基团所取代，或者指基团中的-ch2-中的两个h被替换成氧代＝o；
13、条件是，当r1为甲基，r2为h，或r2为甲基，r1为h时，b环为被rb1取代或未取代的3-12元杂芳基且b环不为6元未取代杂芳基。
14、如本文中所使用，所述的“脂肪族烃基”意指线性的或支化的脂肪族的烃基，其中不含芳香结构。所述的“脂肪族烃基”可以为饱和的或不饱和的，其中饱和的脂肪族烃基即为烷基，不饱和的脂肪族烃基可以包含“烯基”、“炔基”和“二烯基”。在本文中，“c1-c6脂肪族烃基”可以包含c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6炔基、c1-c6二烯基(包含独立二烯基和共轭二烯基)。其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。
【技术保护点】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、水合物、酯类、溶剂化物、代谢前体、前药或氘代化合物；
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A具有以下结构：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2独立地选自H、C1-C3烷基，或R1和R2与其相连的的碳原子一起形成3-5元环烷基或3-5元杂环基；
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1、X2独立地选自如下杂原子：NH、O；
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，B具有如下结构：
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，B具有如下结构：
8.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物具有以下结构：
9.如权利要求1～8中的任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、水合物、酯类、溶剂化物、代谢前体、前药或氘代化合物的用途，其特征在于，用于制备(a)SARS-Co
10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～8中的任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、水合物、酯类、溶剂化物、代谢前体、前药或氘代化合物，和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、水合物、酯类、溶剂化物、代谢前体、前药或氘代化合物；
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，a具有以下结构：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，r1和r2独立地选自h、c1-c3烷基，或r1和r2与其相连的的碳原子一起形成3-5元环烷基或3-5元杂环基；
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，x1、x2独立地选自如下杂原子：nh、o；
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，b具有如下结构：
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆晓杰，许叶春，胡杭晨，王旭东，熊幕雅，李凯歌，段志强，刘子健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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