【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于酰胺制备领域，具体涉及一种n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐的制备方法。
技术介绍
1、n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐(n-(2-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-3-aminopropanamide，又名脱羧肌肽)可由β-丙氨酸和l-组胺缩合生成，在抗糖、抗氧化、抗衰老、协同美白等方面具有能与肌肽(β-丙氨酰-l-组氨酸，又名l-camosine)相媲美的效果。但肌肽结构复杂，存在手性中心，代谢稳定性差；相比之下，透皮能力更好、更高的抗水解能力又不易被代谢的n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐在实际应用中由取代肌肽的潜力和趋势。
2、目前，已报道n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐的合成方法通常都存在处理繁琐、分离纯化困难、环境危害大、难重现、生产成本高、总收率低等问题，尤其是生产成本高，严重限制了n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐在化妆品工业中的应用。因此，开发一种分离纯化工艺简单、副产物少、收率高、绿色环保、原料廉价易得、适合工业化大生产的合成方法具有重要的意义。
3、中国专利申请cn114213336a中首先使用β-丙氨酸与三光气作生成1,3-恶嗪烷-2,6-二酮，再与组胺作用从而制备n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐。此方案虽然路线简洁、纯化工艺简单、副产物少，但难以满足环境友好、绿色化学的要求。
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5、一般来说，n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐的合成方法选择保护基团保护氨基的β-丙氨酸作为起始原料，在缩合剂的作用下，直接与组胺缩合，在脱去保护基团，从而得到n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐(参见zhao m,songx,liu w,et al.whole-cell biotransformation for large scale production ofcarcinine in escherichia coli[j].journal of biotechnology,2022,354:45-52.bonomo r p,d’alessandro f,grasso g,et al.carcinine-β-cyclodextrinderivatives as scavenger entities of oh radicals and sod-like properties oftheir copper(ii)complexes[j].inorganica chimica acta,2008,361(6):1705-1714.hamdoune f,el moujahid c,rodehüser l,et al.amphiphilic and cation-complexing compounds based on peptidoamines[j].new journal of chemistry,2000,24(12):1037-1042.)。此类方案看似路线简易，操作简单，但是使用的缩合试剂价格昂贵、难于满足实际生产的要求。
6、使用合适的试剂活化经保护的β-丙氨酸中的羧基，再与组氨酸反应，以此获得n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐。中国专利申请cn114736162a使用氯化亚砜作为缩合剂，以甲醇活化保护基团保护的丙氨酸，再与组胺在较高温度下进行酯交换，进而得到n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐。此策略不能满足环境友好型、节能、工业生产的实际要求。而中国专利申请cn110981810a则使用edc.hcl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)作为缩合剂，活化boc保护的丙氨酸后，进而得到n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐。此方案中edc.hcl价格较为昂贵，生产成本还有进一步降低的空间。
7、为了验证所制备的n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐在绿色、高收率等的同时，具有较良好的紧致抗皱、抗氧、抗糖、抗炎等功效。对所制备的n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐进行了简单的紧致抗皱和抗氧化测试。
8、综上所述，现有合成n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐方法普遍存在分离纯化困难、原料昂贵、总收率不高等问题。基于市场对于n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐高产量的需求，在现有技术的基础上，进一步开发出环保、高效、高收率、具备良好功效的n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐制备方法仍然十分重要。
技术实现思路
1、本专利技术是基于上述已有方法中存在的问题而提出的。本专利技术的目的在于提供一种高收率制备n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐的方法。所诉方法克服了上述问题，且使用更为廉价易得的β-丙氨酸作为起始原料，常用、廉价的二环己基碳二亚胺(dcc)作为关键步骤中的缩合剂，绿色环保、高效、低耗能、低成本的制备方法，总产率为75-80％。
2、本专利技术是通过以下技术方案实现的：
3、.一种n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
4、(1)、在室温下，将β-丙氨酸、二碳酸二叔丁酯和氢氧化钠置于四氢呋喃与水的混合溶液中搅拌14小时，去除四氢呋喃，二氯甲烷洗涤，调节ph至1，乙酸乙酯萃取，旋干可得到化合物a：3-(叔丁氧甲酰基氨基)丙酸；其中，β-丙氨酸:二碳酸二叔丁酯:氢氧化钠的摩尔比为1.00:1.00:1.80-1.00:1.00:2.00，四氢呋喃:水的体积比为1:1；
5、(2)、3-(叔丁氧甲酰基氨基)丙酸和1-羟基四氢吡咯-2,5-二酮溶解于二氯甲烷中，将溶液温度降低至0℃以下，随后缓慢滴加二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液，室温下，搅拌12小时。将反应液冰冻后，抽滤，水洗滤液，无水硫酸钠干燥，旋干二氯甲烷，得到化合物b：2,5-二氧代吡咯烷-1-基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸酯；其中，3-(叔丁氧甲酰基氨基)丙酸:1-羟基四氢吡咯-2,5-二酮:二环己基碳二亚胺的摩尔比为1.00:1.00:1.00-1.00:1.30:1.10；
6、
7、(3)、使用乙腈将2,5-二氧代吡咯烷-1-基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸酯溶解，得到体系a；
8、将水加入组胺二盐酸盐与碳酸氢钠中，立即有大量气泡放出，充分搅拌，直至气泡本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种N-2-[(4-1H-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的N-2-[(4-1H-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，3-(叔丁氧甲酰基氨基)丙酸：1-羟基四氢吡咯-2,5-二酮：二环己基碳二亚胺的投料摩尔比为1.00:1.25:1.10。
3.如权利要求1所述的N-2-[(4-1H-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中，2,5-二氧代吡咯烷-1-基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸酯：组胺二盐酸盐：碳酸氢钠的摩尔比为1.00:1.10：5.00。
4.一种如权利要求1所述的N-2-[(4-1H-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐的应用，其特征在于，所述的N-2-[(4-1H-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐在皮肤抗氧化中的应用。
【技术特征摘要】
1.一种n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的n-2-[(4-1h-咪唑基)乙基]-3-氨基丙酰胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，3-(叔丁氧甲酰基氨基)丙酸：1-羟基四氢吡咯-2,5-二酮：二环己基碳二亚胺的投料摩尔比为1.00:1.25:1.10。
3.如权利要求1所述的n-2-[(4...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢正君，徐斌，苑道勇，吴成婧，董长青，李浩，罗敏，
申请(专利权)人：上海宜侬生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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