【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，尤其是涉及一种呋喹替尼制剂及其应用。
技术介绍
1、呋喹替尼(fruquintinib)，化学名称为6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，其化学结构见式a，是一种新型的高效vegfr选择性抑制剂，主要用于结直肠癌、非小细胞肺癌以及胃癌等癌症的治疗。
2、
3、苏慰国等人在中国专利cn101575333b中公开了呋喹替尼的合成以及其在治疗肿瘤、老年黄斑病变或慢性炎症中的应用。吴振平等人在中国专利申请201410456350.9中公开了呋喹替尼的晶型及其溶剂化物。
4、临床研究表明，对于癌症患者而言，呋喹替尼具有良好的耐受性及显著的抗肿瘤活性，其临床剂量为每日一次4mg口服或为每日一次5mg口服，持续3周继之以1周的间隔期。
5、呋喹替尼原料药的外观呈长纤维状，且具有粘附性，因此在通过常规方法制备药物组合物时，很容易在过筛时堵塞筛孔，造成制剂加工的困难并且影响药物含量的均匀度。
6、鉴于呋喹替尼的优良活性，迫切需要一种生物利用度良好并且便于制备的呋喹替尼口服给药组合物。
7、现已发现，通过适当地选择药物赋形剂和/或控制组合物中呋喹替尼的粒度，可以获得加工性能优异的包含呋喹替尼的药物组合物，并且由该药物组合物制成的口服制剂，呋喹替尼溶出速率快，具有良好的生物利用度。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种含有呋喹替尼的药物组合物，特别是口服药物组
2、在本专利技术的一个实施方案中，所述填充剂选自淀粉和微晶纤维素中的一种或两种。在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述填充剂为淀粉。在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素。在本专利技术的一些具体的实施方案中，所述填充剂为淀粉和微晶纤维素，其中微晶纤维素和淀粉的重量比为(0.9-1.1):1。在本专利技术的另一些具体的实施方案中，所述填充剂为淀粉和微晶纤维素，其中微晶纤维素和淀粉的重量比约为1:1。
3、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种或两种。在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述润滑剂为滑石粉。在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
4、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述润滑剂与所述填充剂的重量比约为1:50至1:1000，例如约1：100至1：500。
5、在本专利技术的一种具体的实施方案中，不使用润滑剂。
6、在本专利技术的一些具体实施方案中，为确保制备的药物组合物溶出符合普通固体速释制剂溶出要求，需将呋喹替尼原料药进行微粉化粉碎处理，并控制其粒径范围d90小于约35μm，例如控制粒径范围d90在大约5～30μm的范围内。
7、在本专利技术的一些具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径范围控制在d90小于约15μm，例如控制粒径范围d90在大约5～15μm的范围内。在一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径d90约为7.9μm。在一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径d90约为10.4μm。
8、在另一些具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径d90约为18.5μm。
9、在另一种具体实施方案中，呋喹替尼原料药的粒径为d90约为35μm。
10、在本专利技术的药物组合物中，以药物组合物的总重量计，活性成分呋喹替尼的含量在约0.001wt％至5wt％的范围内，例如0.01-5wt％，例如0.05wt％、1wt％、2wt％、3wt％等。
11、在一个实施方案中，本专利技术提供了含有呋喹替尼的药物组合物，其包含有以重量份计的如下组分：
12、呋喹替尼 1份
13、填充剂 30-1200份
14、润滑剂 0-12份。
15、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
16、呋喹替尼 1份
17、填充剂 30-100份
18、润滑剂 0-12份。
19、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
20、呋喹替尼 1份
21、填充剂 1000-1200份
22、润滑剂 0-1份。
23、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
24、呋喹替尼 1份
25、淀粉 1040份。
26、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
27、呋喹替尼 1份
28、微晶纤维素 52份。
29、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
30、
31、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
32、
33、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
34、
35、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
36、
37、
38、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
39、
40、在本专利技术的一种具体的实施方案中，所述的药物组合物包含有以重量份计的如下组分：
41、
42、本专利技术所提供的上述药物组合物，流动性较好，混合均匀，能够满足胶囊大生产需要。
43、本专利技术所提供的上述药物组合物，其中的活性成分呋喹替尼的含量在5wt％以下，属于低剂量的药物组合物。这类组合物仅通过简单地将活性物质与辅料混合通常不能制备出药物含量均匀度良好的制剂。此外，呋喹替尼原料药的外观呈长纤维状，且具有粘附性，过筛时容易堵塞筛孔，影响药物含量的均匀度。
44、因此，本专利技术还提供了一种制备上述呋喹替尼药物组合物的方法，包括以下步骤：将呋喹替尼原料药先与部分填充剂进行预混合后过筛，然后加入剩余的辅料，混合均匀制得本专利技术的药物组合物。
45、在本专利技术的一些具体实施方案中，制备上述呋喹替尼药物组合物的方法包括以下步骤：将呋喹替尼原料药先与一部分微晶纤维素进行预混合过筛，最后加入剩余的辅料，混合均匀制得本专利技术的药物组合物。
46、在本专利技术的一些具体实施方案中，制备上述呋喹替尼药物组合物的方法包括以下步骤：将呋喹替尼原料药先与一部分淀粉进行预混合过筛，最后加入剩余的辅料，混合均匀制得本专利技术的药物组合物。
47、在本专利技术的一些具体实施方案中，制备上述呋喹替尼药物组合物的方法中，呋喹替尼原料药事先进行微粉化粉碎处理，并控制其粒径范围d90小于约35μm，例如控制粒径范本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含有呋喹替尼的药物组合物，所述组合物包含活性成分呋喹替尼以及填充剂和任选的润滑剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述填充剂选自淀粉和微晶纤维素中的一种或两种。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述填充剂为淀粉和微晶纤维素的混合物。
4.权利要求3所述的组合物，其中微晶纤维素和淀粉的重量比为(0.9-1.1):1，优选约为1:1。
5.权利要求1-4任意一项所述的组合物，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种或两种。
6.权利要求1-5任意一项所述的组合物，其中所述润滑剂与所述填充剂的重量比约为1:50至1:1000，优选约1：100至1：500。
7.权利要求1-4任意一项所述的组合物，其中不含润滑剂。
8.权利要求1-7任意一项所述的组合物，其中呋喹替尼原料的粒径D90小于约35μm，例如在大约5～30μm的范围内，例如在大约5～15μm的范围内，例如约为7.9μm、约为10.4μm、约为18.5μm。
9.权利要求1-8任意一项所述的组合物，其中，以药物组合物的总
10.权利要求1-9任意一项所述的组合物，其为片剂或胶囊的形式。
11.权利要求1-9任意一项所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：将呋喹替尼原料药先与部分填充剂进行预混合后过筛，然后加入剩余的辅料，混合均匀。
12.权利要求1-9任意一项所述的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
13.权利要求12所述的用途，其中所述癌症选自结直肠癌、非小细胞肺癌和胃癌。
14.权利要求12或13所述的用途，其中所述药物与其他抗肿瘤剂同时或顺序给药。
15.权利要求14所述的用途，其中所述其他抗肿瘤剂为多西他赛或吉非替尼。
...【技术特征摘要】
1.一种含有呋喹替尼的药物组合物，所述组合物包含活性成分呋喹替尼以及填充剂和任选的润滑剂。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述填充剂选自淀粉和微晶纤维素中的一种或两种。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述填充剂为淀粉和微晶纤维素的混合物。
4.权利要求3所述的组合物，其中微晶纤维素和淀粉的重量比为(0.9-1.1):1，优选约为1:1。
5.权利要求1-4任意一项所述的组合物，其中所述的润滑剂选自硬脂酸镁和滑石粉中的一种或两种。
6.权利要求1-5任意一项所述的组合物，其中所述润滑剂与所述填充剂的重量比约为1:50至1:1000，优选约1：100至1：500。
7.权利要求1-4任意一项所述的组合物，其中不含润滑剂。
8.权利要求1-7任意一项所述的组合物，其中呋喹替尼原料的粒径d90小于约35μm，例如在大约5～30μm的范围内，例如在大约5～15μm的范围内...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠州，邬瑾丽，傅崇东，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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