【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物开发，具体涉及一种丁苯酞药物组合物、制剂及其应用。
技术介绍
1、脑卒中(stroke)已成为全球人口死亡和残疾的重要原因，其具有高发病率、高复发率、高致残率和高死亡率等特点。脑卒中主要包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,ais)是脑卒中的主要类型。急性缺血性脑卒中发生后，脑部随即出现可逆性的细胞毒性水肿并释放氧自由基；随后，缺血脑区出现不可逆的血管源性水肿，导致颅内压升高。目前，缺血性脑卒中的临床治疗方式主要是手术治疗和药物治疗。手术治疗直接有效，但费用和风险较高。药物治疗则主要以对症治疗为主，包括溶栓药、抗凝药以及神经保护药。然而，现有药物存在治疗时间窗短、中枢神经系统毒性、易引发出血、体内循环时间短以及靶向能力低等局限性。并且由于血管阻塞的病理状态和血脑屏障(bloodbrain barrier,bbb)的存在，使得药物难以入脑，极大的限制了其治疗效果。因此，需进一步研发安全性高、靶向性好的治疗药物。
2、丁苯酞是一种有机物，化学式为c12h14o2，又称芹菜甲素，商品名为恩必普，属简单苯酞类，为油状液体，有芹菜香味，是中国研究和开发的用于治疗缺血性脑卒中的药物。可抗脑缺血和抗老年痴呆。动物药效学研究提示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗死面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。丁苯酞可能通过
3、最早上市的丁苯酞相关产品为丁苯酞软胶囊，属口服剂型，肝脏首过效应大，生物利用度低，给药剂量大，起效缓慢，而且急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损的改善，需要注射剂发挥急救疗效。由于丁苯酞是油状液体，所以给静脉给药带来很大困难。已上市丁苯酞氯化钠注射液需要在发病后48小时内给药，2次/日，一次25mg（100ml），一次滴注时间不少于50min，两次用药时间间隔不少于6h，疗程14天。上市丁苯酞氯化钠注射液给药频率高，给药时间长，患者用药依从性差。而缺血性脑卒中患者多数行动不便、治疗周期长，有必要进一步提高丁苯酞疗效。因此，探索新的丁苯酞组合药物、以及制剂类型，以进一步提高丁苯酞药物疗效，并减少给药频率是目前丁苯酞制剂开发的关键。
4、冰片是一种应用广泛的传统中药，气清香，味辛、凉。归心、脾、肺经。具有开脑醒神、清热消肿、止痛的作用。中医理论中有冰片“芳香走窜、引药上行”的说法，目前关于冰片药理作用研究最多的是它可以促进某些药物透过血脑屏障、促进药物吸收的作用。冰片又分为天然冰片与合成冰片，其中，天然冰片的主要成分为右莰醇((+)-2-莰醇)即右旋龙脑，右旋龙脑含量约在96%左右，此外还含有樟脑等杂质，樟脑可能会产生皮肤刺激、呼吸道刺激和中枢神经系统抑制等副作用。合成冰片的主要成分为龙脑，龙脑含量在50~60%，此外还含有异龙脑、樟脑等其他杂质，异龙脑是合成冰片中主要毒性成分，对人体有很强的副作用，也容易引发过敏等反应。因此，进一步提高冰片中右旋龙脑含量、降低杂质含量有利于减轻毒副作用、提高用药安全性，并且也有助于右旋龙脑发挥药效。本专利技术旨在探索冰片和丁苯酞复配形成的药物组合物的相关功效。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种丁苯酞药物组合物、制剂及其应用，以进一步提升丁苯酞的脑靶向性以及药效。
2、为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：
3、第一方面，本专利技术提供一种丁苯酞药物组合物，包括丁苯酞和右莰醇，所述右莰醇的纯度≥99.0%，所述丁苯酞和右莰醇的质量比为1~100：1~100。
4、优选地，所述丁苯酞和右莰醇的质量比为1~50：1，更优选为1~36：1。
5、第二方面，本专利技术提供所述的药物组合物在制备治疗脑卒中的丁苯酞制剂上的应用，所述丁苯酞制剂为脂质体、包合物中的一种。
6、第三方面，本专利技术提供一种治疗脑卒中的丁苯酞脂质体，其原料按照重量份的组成包括：所述的药物组合物1~5份，磷脂10~50份，胆固醇0~10份，水化介质100~500份。
7、优选地，还包括穿透促进剂0.1~10份，所述穿透促进剂为吐温80、泊洛沙姆188、hs-15、edta、山梨醇、薄荷醇中的一种，进一步优选为泊洛沙姆188；和/或，
8、所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、合成磷脂、peg化磷脂中的一种或几种，优选为大豆卵磷脂；和/或，
9、所述水化介质为纯化水、注射用水、pbs缓冲液中的一种，优选为纯化水。
10、优选地，还包括抗氧剂0.1~5份；所述抗氧剂为维生素e、甘氨酸、苏氨酸、d-α-生育酚、d-α-生育醇中的一种或几种，更优选为维生素e。
11、优选地，所述脂质体中丁苯酞的给药剂量为5~20mg/kg。
12、第四方面，本专利技术提供一种治疗脑卒中的丁苯酞包合物，其原料按照重量份的组成包括：所述的药物组合物1~5份，穿透促进剂0.1~10份，包合剂3~30份，无水乙醇50~250份，注射用水3200~16000份。
13、优选地，所述穿透促进剂为吐温80、泊洛沙姆188、hs-15、edta、山梨醇、薄荷醇中的一种，进一步优选为泊洛沙姆188；和/或，
14、所述包合剂为α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精中的一种或几种，进一步优选为羟丙基-β-环糊精。
15、优选地，所述包合物中丁苯酞的给药剂量为5~20mg/kg。
16、本专利技术具有以下优势：本专利技术通过探索适宜的丁苯酞与右莰醇复配方式，获得一种可以提高丁苯酞药效、促进药物入脑并降低给药剂量的药物组合物。并将该药物组合物开发成脂质体或是包合物剂型，该剂型与丁苯酞的其它剂型相比，能够显著提高脑靶向性。
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1.一种丁苯酞药物组合物，其特征在于，包括丁苯酞和右莰醇，所述右莰醇的纯度≥99.0%，所述丁苯酞和右莰醇的质量比为1~100：1~100。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述丁苯酞和右莰醇的质量比为1~50：1，优选为1~36：1。
3.权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗脑卒中的丁苯酞制剂上的应用，所述丁苯酞制剂为脂质体、包合物中的一种。
4.一种治疗脑卒中的丁苯酞脂质体，其特征在于，其原料按照重量份的组成包括：权利要求1或2所述的药物组合物1~5份，磷脂10~50份，胆固醇0~10份，水化介质100~500份。
5.根据权利要求4所述的脂质体，其特征在于，还包括穿透促进剂0.1~10份，所述穿透促进剂为吐温80、泊洛沙姆188、HS-15、EDTA、山梨醇、薄荷醇中的一种，优选为泊洛沙姆188；和/或，所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、合成磷脂、PEG化磷脂中的一种或几种，优选为大豆卵磷脂；和/或，所述水化介质为纯化水、注射用水、PBS缓冲液中的一种，优选为纯化水。
<...【技术特征摘要】
1.一种丁苯酞药物组合物，其特征在于，包括丁苯酞和右莰醇，所述右莰醇的纯度≥99.0%，所述丁苯酞和右莰醇的质量比为1~100：1~100。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述丁苯酞和右莰醇的质量比为1~50：1，优选为1~36：1。
3.权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗脑卒中的丁苯酞制剂上的应用，所述丁苯酞制剂为脂质体、包合物中的一种。
4.一种治疗脑卒中的丁苯酞脂质体，其特征在于，其原料按照重量份的组成包括：权利要求1或2所述的药物组合物1~5份，磷脂10~50份，胆固醇0~10份，水化介质100~500份。
5.根据权利要求4所述的脂质体，其特征在于，还包括穿透促进剂0.1~10份，所述穿透促进剂为吐温80、泊洛沙姆188、hs-15、edta、山梨醇、薄荷醇中的一种，优选为泊洛沙姆188；和/或，所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、合成磷脂、peg化磷脂中的一种或几种，优选为大豆卵磷脂；和/或，所述水化介质为纯化水、注射用水、pbs缓冲液中的一种，优选...
【专利技术属性】
技术研发人员：李丹，佟欣，于海伟，刘岩，
申请(专利权)人：沈阳君弘医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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