【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于兽用化学制剂，具体涉及一种兽用复方解热镇痛制剂及制备方法。
技术介绍
1、发热，是体温超过正常范围上限的一种症状，根据诱发原因可以分为感染性发热和非感染性发热两种。感染性发热主要由于病原体如细菌、病毒、支原体及寄生虫等侵入体内后引起的发热；非感染性发热可能与无菌性坏死组织吸收、中枢神经体温调节系统紊乱等原因有关。在养殖业方面，许多疾病都会伴随着发热、疼痛等症状，猪发热基本症状为：采食量减少、精神不振、卧地不起、呼吸频率加快。猪出现发热后需要引起重视，轻则延缓猪的生长速度，重则长时间发烧会引起猪体内蛋白质分解，进而导致猪出现多种其他疾病，严重时导致猪只死亡。
2、解热镇痛药物又被称为非甾体抗炎药，是一类具有解热、镇痛、抗炎功效的物质，大部分作用机理为通过抑制花生四烯酸代谢过程中的酶来抑制前列腺素的合成，从而达到解热镇痛消炎的目的。按照化学结构式，可以将其分为水杨酸类、芳基丙酸类、苯胺类、吲哚乙酸类、烯醇酸类、吡唑酮类等。
3、当前市场上销售的兽用解热镇痛类药物主要有阿司匹林、水杨酸钠、氨基比林、卡巴匹林钙、氟尼辛葡甲胺、对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠等。其中，对乙酰氨基酚在市场上作为单方制剂被多个国家收录且临床使用多年，具有良好的安全性；双氯芬酸钠于2016年被批准在国内动物临床使用，具有解热镇痛作用效果强、半衰期短等明显优势。但结合现有市售的对乙酰氨基酚双氯芬酸钠注射液分析，对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠的溶解度与肌肉注射给药后对局部皮肤的刺激性仍然是当前需要面临的问题。
4、基于上述问题，
技术实现思路
1、为了改善上述问题，本专利技术旨在提供一种兽用复方解热镇痛制剂及制备方法，该复方制剂具有良好的稳定性、安全性，给药方便，在活性成分(即对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠)完全溶清的情况下，有效降低了肌肉注射后药物对于皮肤的刺激性，克服了现有技术的不足。
2、本专利技术一方面，提供了一种兽用复方解热镇痛制剂，其活性成分为对乙酰氨基酚和双氯芬酸钠，所述制剂组分如下：对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、溶剂、助溶剂、抗氧化剂、抑菌剂、注射用水。
3、每100ml复方解热镇痛制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚5.0～20.0g、双氯芬酸钠1.0～7.5g、助溶剂2.0～20.0ml、抗氧化剂0.1～0.4g、抑菌剂0.05～1.5g、溶剂20.0～50.0ml，余量为注射用水。
4、优选地，每100ml复方解热镇痛制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚7.5～15.0g、双氯芬酸钠2.0～7.0g、助溶剂5.0～15.0ml、抗氧化剂0.1～0.35g、抑菌剂0.05～1.0g、溶剂25.0～50.0ml，余量为注射用水。
5、更优选地，每100ml复方解热镇痛制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚10.0～15.0g、双氯芬酸钠2.5～5.0g、助溶剂5.0～10.0ml、抗氧化剂0.12～0.32g、抑菌剂0.1～0.8g、溶剂30.0～40.0ml，余量为注射用水。
6、更进一步优选地，每100ml复方解热镇痛制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚15.0g、双氯芬酸钠2.5g、助溶剂5.0ml、抗氧化剂0.22g、抑菌剂0.8g、溶剂35.0ml，余量为注射用水。
7、所述助溶剂为乙醇、吐温-80中的一种或几种。
8、优选地，所述助溶剂选自乙醇。
9、所述抗氧化剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或几种。
10、优选地，所述抗氧化剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸。
11、更优选地，所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸二钠。
12、所述抑菌剂为苯酚、苯甲酸钠、苯甲醇中的一种。
13、优选地，所述抑菌剂为苯甲醇。
14、所述溶剂为丙二醇、甘油、聚乙二醇-400、二甲基乙酰胺中的一种或几种。
15、优选地，所述溶剂为甘油、聚乙二醇-400，更优选为甘油。
16、本专利技术一种更优选地复方解热镇痛制剂组方为：每100ml制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚15.0g、双氯芬酸钠2.5g、乙醇5.0ml、丁基羟基茴香醚0.2g、乙二胺四乙酸二钠0.02g、抑菌剂0.8g、甘油35.0ml，余量为注射用水。
17、优选地，所述复方解热镇痛制剂为复方对乙酰氨基酚双氯芬酸钠注射液。
18、本专利技术另一方面，提供了一种兽用复方解热镇痛制剂的制备方法，按如下步骤进行：
19、(1)将抗氧化剂与抑菌剂溶于适量注射用水，溶解澄清后，得液体混合物a；
20、(2)将溶剂与助溶剂搅拌混合，分别加入对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠，溶解澄清后，得液体混合物b；
21、(3)将液体混合物b缓慢加入液体混合物a中，搅拌至混合均匀，得液体混合物c；
22、(4)检测液体混合物c的ph值，使用ph调节剂调节液体混合物c的ph值；
23、(5)使用注射用水定容，混合均匀，分装，灭菌即得。
24、步骤(4)中所述ph调节剂为柠檬酸钠、柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。
25、优选地，步骤(4)中所述ph值为6.5～8.0。
26、更优选地，步骤(4)中所述ph值为7.0～7.5。
27、本专利技术中制备制剂所使用原、辅料，均为合规厂家市售产品。
28、本专利技术的技术方案基于对乙酰氨基酚与双氯芬酸钠在水中的溶解速率较慢，导致现有生产工艺未增加相关助溶辅料，导致主成分溶解时间过长，从而增加生产成本，且难以把控制剂生产质量；现有对乙酰氨基酚双氯芬酸钠注射液存在光照后主成分含量下降、高温放置后易变色；临床肌注部位局部刺激性较大等多项缺陷。
29、根据上述缺陷，本专利技术通过产品组方设计，添加助溶剂，提升主成分溶解速率；添加新型抗氧化剂，增加制剂稳定性；使用ph调节剂等辅料，降低制剂对注射部位局部刺激性。最后在配制过程中，仔细筛选使用辅料与添加比例，从而获得对功效成分稳定性、对动物解热镇痛临床效果最佳的组方和配比。
30、有益效果：
31、1.本专利技术制剂中通过添加功能性辅料(即助溶剂、溶剂和抗氧化剂)，提高主成分溶解速率与制剂稳定性，在生产能耗与产品质量上对现有对乙酰氨基酚双氯芬酸钠注射液进行优化。
32、2.通过将本专利技术与单方市售产品组合的药代动力学试验数据进行比对，发现本专利技术制剂的双氯芬酸钠达峰时间更短，对乙酰氨基酚血药浓度维持在高浓度水平时间更长，从而证明，本专利技术制剂的解热止痛起效更快，持续时间更久。
33、3.本专利技术制剂在临床剂量的刺激性试验中，与本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：所述制剂组分如下：对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、溶剂、助溶剂、抗氧化剂、抑菌剂、注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：每100ml制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚5.0～20.0g、双氯芬酸钠1.0～7.5g、助溶剂2.0～20.0ml、抗氧化剂0.1～0.4g、抑菌剂0.05～1.5g、溶剂20.0～50.0ml，余量为注射用水。
3.根据权利要求2所述的一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：每100ml制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚7.5～15.0g、双氯芬酸钠2.0～7.0g、助溶剂5.0～15.0ml、抗氧化剂0.1～0.35g、抑菌剂0.05～1.0g、溶剂25.0～50.0ml，余量为注射用水。
4.根据权利要求3所述的一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：每100ml制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚10.0～15.0g、双氯芬酸钠2.5～5.0g、助溶剂5.0～10.0ml、抗氧化剂0.12～0.32g、抑菌剂0.1～0.8g、溶剂30.0～40.0
5.根据权利要求1-4任一所述的一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：所述助溶剂为乙醇、吐温-80中的一种或几种。
6.根据权利要求1-4任一所述的一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：所述抑菌剂为苯酚、苯甲酸钠、苯甲醇中的一种。
7.根据权利要求1-4任一所述的一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：所述抗氧化剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、丁基羟基茴香醚、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或几种。
8.根据权利要求1-4任一所述的一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：所述溶剂为丙二醇、甘油、聚乙二醇-400、二甲基乙酰胺中的一种或几种。
9.根据权利要求4所述的一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：每100ml制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚15.0g、双氯芬酸钠2.5g、乙醇5.0ml、丁基羟基茴香醚0.2g、乙二胺四乙酸二钠0.02g、抑菌剂0.8g、甘油35.0ml，余量为注射用水。
10.如权利要求1-9任一所述的一种兽用复方解热镇痛制剂的制备方法，其特征在于：
...【技术特征摘要】
1.一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：所述制剂组分如下：对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、溶剂、助溶剂、抗氧化剂、抑菌剂、注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：每100ml制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚5.0～20.0g、双氯芬酸钠1.0～7.5g、助溶剂2.0～20.0ml、抗氧化剂0.1～0.4g、抑菌剂0.05～1.5g、溶剂20.0～50.0ml，余量为注射用水。
3.根据权利要求2所述的一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：每100ml制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚7.5～15.0g、双氯芬酸钠2.0～7.0g、助溶剂5.0～15.0ml、抗氧化剂0.1～0.35g、抑菌剂0.05～1.0g、溶剂25.0～50.0ml，余量为注射用水。
4.根据权利要求3所述的一种兽用复方解热镇痛制剂，其特征在于：每100ml制剂中各组分的用量为：对乙酰氨基酚10.0～15.0g、双氯芬酸钠2.5～5.0g、助溶剂5.0～10.0ml、抗氧化剂0.12～0.32g、抑菌剂0.1～0.8g、溶剂30.0～40.0ml，...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵浩钧，刘爱玲，李守军，聂丽娜，李雪娇，王琪，郭绍乾，
申请(专利权)人：瑞普天津生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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