【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体而言，本专利技术涉及一种双特异性抗体，其包含特异性结合第一抗原的第一抗原结合结构域和特异性结合第二抗原的第二抗原结合结构域，所述第一抗原为cd79b，所述第二抗原非cd79b。本专利技术还涉及编码该双特异性抗体的核酸分子、载体及宿主细胞，所述双特异性抗体的衍生物，以及它们用于疾病治疗的用途。
技术介绍
0、技术背景
1、cd79是一种异源二聚体分子，由cd79a和cd79b组成，几乎只在b细胞和b细胞肿瘤上表达。cd79作为b细胞抗原受体(bcr)的信号传导成分，与用于抗原识别的细胞表面免疫球蛋白(sig)一起构成bcr复合物，在b细胞成熟和活化中起关键作用。cd79a和cd79b都含有单个细胞外ig结构域、跨膜结构域和细胞内信号转导结构域，它们在抗原结合后启动bcr信号传导，最终导致b细胞活化、抗原呈递、细胞因子产生以及细胞增殖和分化。在b细胞个体发生过程中，cd79a和cd79b的表达先于免疫球蛋白(ig)重链基因重排和cd20的表达，并且在b细胞分化的晚期(浆细胞)阶段比cd20晚消失。因此，靶向cd79a和cd79b的抗体可用于鉴别诊断b细胞肿瘤与t细胞肿瘤或髓样肿瘤，或l&h淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤与经典霍奇金淋巴瘤。此外，抗cd79a和抗cd79b抗体是诊断前体b-急性淋巴细胞白血病(pre-b-all)的有效标志物，因为这些肿瘤对其他b细胞标志物(如cd20和cd45ra)呈阴性。
2、抗原与cd79结合后被迅速诱导内吞并递送至主要组织相容性复合物i
3、cd3受体复合物是一种蛋白质复合物，由四条链组成。在哺乳动物中，复合物包含一条cd3y(γ)链、一条cd35(δ)链和两条cd3e(ε)链。这些链与t细胞受体(tcr)和所谓的ζ(ζ)链结合，形成t细胞受体cd3复合物，并在t淋巴细胞中产生激活信号。cd3y(γ)、cd35(δ)和cd3e(ε)链是包含单个细胞外免疫球蛋白结构域的免疫球蛋白超家族的高度相关的细胞表面蛋白。cd3分子的细胞内尾部含有一个单一保守基序，称为免疫受体酪氨酸激活基序，简称itam，这对tcr的信号传导能力至关重要。
4、近年来，特异性识别肿瘤相关抗原和t细胞抗原cd3的双特异性抗体(bsabs)已显示出在治疗癌症方面的效力。通过将肿瘤细胞和t细胞结合在一起，它们可以触发t细胞的活化和增殖，从而释放颗粒酶和穿孔素等细胞毒性分子，诱导肿瘤细胞裂解。与单特异性抗体相比，t细胞受体特异性的双特异性抗体具有更高的治疗潜力。
技术实现思路
1、本专利技术人经过深入的研究，构建了能够同时靶向cd79b和cd3的双特异性抗体，其在治疗与cd79b有关的疾病(例如b细胞淋巴瘤)的基础上，进一步介导t细胞对肿瘤细胞的杀伤。由此提供了以下专利技术。
2、双特异性抗体
3、在一个方面，本专利技术提供了一种双特异性抗体，其包含特异性结合第一抗原的第一抗原结合结构域和特异性结合第二抗原的第二抗原结合结构域，所述第一抗原为cd79b，所述第二抗原非cd79b；
4、所述第一抗原结合结构域包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中，
5、所述vh包含如seq id no:3所示的cdr1、如seq id no:4所示的cdr2、以及如seqid no:5所示的cdr3；并且
6、所述vl包含如seq id no:6所示的cdr1、如seq id no:7所示的cdr2、以及如seqid no:8所示的cdr3；
7、优选地，所述cdr由kabat编号系统定义。
8、在某些实施方案中，所述第一抗原结合结构域包含如seq id no:9或其变体所示的vh，以及如seq id no:10或其变体所示的vl；
9、其中，所述变体与其所源自的序列相比具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性，或与其相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如，1个、2个、3个、4个或5个氨基酸置换、缺失或添加)；优选地，所述置换是保守置换。
10、在某些实施方案中，所述第一抗原结合结构域包含如seq id no:9所示的vh，以及如seq id no:10所示的vl。
11、在某些实施方案中，所述第二抗原选自cd3、cd19、cd20、cd32b、cd137、ctla-4或bcma。
12、在某些实施方案中，所述第二抗原是cd3。
13、在某些实施方案中，所述第二抗原结合结构域包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中，
14、所述vh包含如seq id no:13所示的cdr1、如seq id no:14所示的cdr2、以及如seqid no:15所示的cdr3；并且所述vl包含如seq id no:16所示的cdr1、如seq id no:17所示的cdr2、以及如seq id no:18所示的cdr3；
15、所述vh包含如seq id no:22所示的cdr1、如seq id no:23所示的cdr2、以及如seqid no:24所示的cdr3；并且所述vl包含如seq id no:25所示的cdr1、如seq id no:26所示的cdr2、以及如seq id no:27所示的cdr3；或者
16、所述vh包含如seq id no:51所示的cdr1、如seq id no:52所示的cdr2、以及如seqid no:53所示的cdr3；并且所述vl包含如seq id no:54所示的cdr1、如seq id no:55所示的cdr2、以及如seq id no:56所示的cdr3；
17、优选地，所述cdr由kabat编号系统定义。
18、在某些实施方案中，所述第二抗原结合结构域包含如seq id no:19或其变体所示的vh，以及如seq id no:20或其变体所示的vl；
19、所述第二抗原结合结构域包含如seq本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种双特异性抗体，其包含特异性结合第一抗原的第一抗原结合结构域和特异性结合第二抗原的第二抗原结合结构域，所述第一抗原为CD79b，所述第二抗原非CD79b；
2.权利要求1所述的双特异性抗体，其中，所述第一抗原结合结构域包含如SEQ ID NO:9或其变体所示的VH，以及如SEQ ID NO:10或其变体所示的VL；
3.权利要求1或2所述的双特异性抗体，其中，所述第二抗原选自CD3、CD19、CD20、CD32B、CD137、CTLA-4或BCMA；
4.权利要求1-3中任一权利要求所述的双特异性抗体，所述第二抗原结合结构域包括重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中，
5.权利要求4所述的双特异性抗体，其中，
6.权利要求1-5中任一权利要求所述的双特异性抗体，其中，所述第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域独立地选自Fab、Fab’、(Fab’)2、Fv、二硫键连接的Fv、scFv和单域抗体(sdAb)；
7.权利要求1-6中任一权利要求所述的双特异性抗体，其中，所述双特异性抗体进一步包含免疫球
8.权利要求1-7中任一权利要求所示的双特异性抗体，所述双特异性抗体是knob-into-hole形式的双特异性抗体，其包含：
9.分离的核酸分子，其编码权利要求1-8中任一权利要求所述的双特异性抗体。
10.载体，其包含权利要求9所述的核酸分子；优选地，所述载体为克隆载体或表达载体。
11.宿主细胞，其包含权利要求9所述的核酸分子或权利要求10所述的载体。
12.制备权利要求1-8中任一权利要求所述的双特异性抗体的方法，其包括如下步骤：
13.缀合物，其包含权利要求1-8中任一权利要求所述的双特异性抗体以及偶联部分；
14.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一权利要求所述的双特异性抗体、权利要求9所述的核酸分子、权利要求10所述的载体、权利要求11所述的宿主细胞、或权利要求13所述的缀合物；以及一种或多种药学上可接受的辅料；
15.权利要求1-8中任一权利要求所述的双特异性抗体、权利要求9所述的核酸分子、权利要求10所述的载体、权利要求11所述的宿主细胞、权利要求13所述的缀合物、或权利要求14所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于在受试者中预防和/或治疗与CD79b有关和/或与CD3有关的疾病；
16.用于检测CD79b和/或CD3在样品中的存在或其水平的方法，其包括使用权利要求1-8中任一权利要求所述的双特异性抗体或权利要求13所述的缀合物；
17.权利要求1-8中任一权利要求所述的双特异性抗体或权利要求13所述的缀合物在制备用于检测CD79b和/或CD3在样品中的存在或其水平或者用于诊断受试者是否患有与CD79b有关和/或与CD3有关的疾病的检测试剂中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种双特异性抗体，其包含特异性结合第一抗原的第一抗原结合结构域和特异性结合第二抗原的第二抗原结合结构域，所述第一抗原为cd79b，所述第二抗原非cd79b；
2.权利要求1所述的双特异性抗体，其中，所述第一抗原结合结构域包含如seq id no:9或其变体所示的vh，以及如seq id no:10或其变体所示的vl；
3.权利要求1或2所述的双特异性抗体，其中，所述第二抗原选自cd3、cd19、cd20、cd32b、cd137、ctla-4或bcma；
4.权利要求1-3中任一权利要求所述的双特异性抗体，所述第二抗原结合结构域包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中，
5.权利要求4所述的双特异性抗体，其中，
6.权利要求1-5中任一权利要求所述的双特异性抗体，其中，所述第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域独立地选自fab、fab’、(fab’)2、fv、二硫键连接的fv、scfv和单域抗体(sdab)；
7.权利要求1-6中任一权利要求所述的双特异性抗体，其中，所述双特异性抗体进一步包含免疫球蛋白fc段；
8.权利要求1-7中任一权利要求所示的双特异性抗体，所述双特异性抗体是knob-into-hole形式的双特异性抗体，其包含：
9.分离的核酸分子，其编码权利要求1-8中任一权利要求所述的双特异性抗体。
10.载体，其包含...
【专利技术属性】
技术研发人员：李金泽，周建辉，黄甦，胜振涛，
申请(专利权)人：深圳泽安生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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