1,5-苯并硫氮杂**衍生物的制备方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及由式（Ⅰ）化合物制备式（Ⅳ）表示的３－乙酰氧基５－（β－二甲基氨乙基）－１，５－苯并硫氮杂＊衍生物或其药学上可接受盐的方法，其中Ｒ是低级烷基，所述的方法包括将化合物（Ⅰ）用已知的方法转化成相应的３－乙酰氧基－（β－二甲基氨乙基）－１，５－苯并硫氮杂＊衍生物或其药学上可接受的盐。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为CN.94120033.7的专利申请的分案申请。本专利技术涉及由式(I)代表的1，5-苯并硫氮杂衍生物(1，5-benzothiazepinederivative)制备式(IV)化合物的方法。 其中R表示低级烷基。上述1，5-苯并硫氮杂衍生物用作合成药物化合物，例如具有优良冠状血管舒张活性的(+)-顺-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-(β-二甲基氨乙基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)酮(普通名硫氮酮的中间产物是很有用的。至此，1，5-苯并硫氮杂衍生物(I)的制备方法是人们至今所知道的方法，例如，该方法是在回流条件下二甲苯中使2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸进行分子内闭环反应(日本专利公报第8038/1978号)。但是，该方法的缺陷在于为了反应完全需要很长的时间(上述公报的实例中需12小时)。本专利技术者已进行了种种研究，结果他们发现，在特定磺酸化合物的存在下，使特定的丙酸化合物进行分子内闭环反应时，反应时间可明显缩短，化合物(I)的收率良好。即，根据本专利技术，在由式(III)R′SO3H(其中R′表示低级烷基或取代或非取代苯基)的磺酸化合物存在下使式(II)代表的丙酸衍生物进行分子内闭环反应制得式(I)表示的所需化合物 其中R的定义同上用于本专利技术中分子内闭环反应的磺酸化合物(III)的例子包括，例如，式(III)化合物中R′是诸如甲基、乙基、丙基或丁基的具有1～4个碳原子烷基或者可被至少一个这些烷基所取代的苯基。在这些化合物中，较好的是甲磺酸和对-甲苯磺酸。所述的磺酸的用量无特定的限制，但一般说来较好地是用0.5～10W/W％的量，最好的是约1～6W/W％以化合物(II)为基础。上述反应较好地是在回流中在诸如二甲苯、甲苯等高沸点溶剂中进行。通过一些简易的操作，例如，冷却反应混合物、通过过滤收集沉淀的晶体并用合适的溶剂(例如，乙醇、乙醇水溶液等)对它们进行洗涤可分离出不含磺酸化合物(III)的所需化合物(I)的纯产物。用已知的方法使这样得到的化合物(I)转化成由式(IV)代表的相应的3-乙酰氧基-5-(β-二甲基氨乙基)-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐 (其中R的定义同上)，在已知的方法中有例如日本专利公报第18038/1978和43785/1971(已审查)和美国专利第3,562,257和4,438,035所述的方法，这里列出目录仅供参考。根据上述本专利技术的方法，分子内闭环反应所需的时间明显缩短，并且可以高收率地得到所需化合物，且化合物的纯度很高。因此，本专利技术的方法作为工业生产相当优良。在说明书和权利要求书中，术语“低级烷基”特指有1～4个碳原子的烷基。实验实施例使12.75克(+)-苏型-2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)3-(4-甲氧基苯基)丙酸在52毫升二甲苯或甲苯中加热回流并不断除去所形成的水来形成(+)-顺-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮，检查反应系统中磺酸存在的作用。结果如表1和2所示。在这些表中，磺酸的用量是以起始化合物为基础，对-甲苯磺酸则使用其单水合物。表1(在二甲苯中)磺酸 用量 反应所需产物的化合物(W/W％) 时间收率(1％)对-甲苯磺酸 5.4 30分钟 942.7 60分钟 93.91.1 1小时 95.515分钟本专利技术 0.6 2小时 95.4的方法 15分钟甲磺酸5.4 45分钟 93对照*- - 12小时 82.2*对照是日本专利公报第18038/1978号中所述的实例表2(在甲苯中)磺酸 用量 反应 所需产物的化合物(W/W％) 时间 收率(％)对-甲苯本专利技术 磺酸 5.4 5小时 92的方法 甲磺酸 5.4 5小时 92对照*-- 7小时 50从表1和表2中可了解到，由于在反应系统中存在对-甲苯磺酸或甲磺酸，可以相当短时间内得到所需产物，其收率良好。实施例1将12.75(+)-苏型-2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)3-(4-甲氧基苯基)丙酸，140毫克对-甲苯磺酸单水合物和52毫升二甲苯的混合物加热回流约1小时15分钟。在反应期间，不断除去所形成的水。冷却后，过滤收集沉淀出来的结晶并用冷乙醇洗涤得到11.5克(+)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)-酮。收率95.5％熔点203～204℃[α]D20+116°(C＝0.5 二甲基甲酰胺)实施例2将12.75克(+)-苏型-2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。690毫克对-甲苯磺酸单水合物和52毫升甲苯混合物加热回流约5小时。在反应期间，不断除去所生成的水，冷却后，过滤收集沉淀出来的结晶并用冷乙醇洗涤得到(+)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)酮。收率92％溶点203～204.5℃[α]D20+118°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备由下式（Ⅳ）表示的３－乙酰氧基５－（β－二甲基氨乙基）－１，５－苯并硫氮杂＊衍生物或其药学上可接受盐的方法：＊＊＊（Ⅳ）其中Ｒ是低级烷基，其特征在于它包括下列步骤：在式（Ⅲ）Ｒ↑［１］ＳＯ↓［３］Ｈ磺酸化合物的存在下，其中Ｒ↑［１］表示低级烷基，使下式（Ⅱ）代表的丙酸化合物进行分子由闭环反应：＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ的定义同上，得到下式（Ⅰ）代表的化合物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ的定义同上，并将化合物（Ⅰ）用已知的方法转化成相应的３－乙酰氧基－（β－二甲基氨乙基）－１，５－苯并硫氮杂＊衍生物或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
JP 1989-4-28 109795/891.一种制备由下式(IV)表示的3-乙酰氧基5-(β-二甲基氨乙基)-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受盐的方法其中R是低级烷基，其特征在于它包括下列步骤在式(III)R1SO3H...

【专利技术属性】
技术研发人员：林宏德，西本茂，奥野保，北野雅资，前田贞夫，
申请(专利权)人：田边制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]