【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种曲前列环素及其中间体的制备方法。
技术介绍
1、肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,pah)是由多种致病因素引起，最终导致肺血管阻力持续增加的一组疾病，临床表现为劳累性呼吸困难，活动耐力降低，最终发展为右心室肥厚、右心衰竭。目前pah的诊断标准为：在海平面静息状态下，通过右心导管方法测量平均肺动脉高压(mean pulmonary arterialpressure,mpap)＞25mmhg，且肺毛细血管锲压＜15mmhg。
2、pah患者致死率和致残率极高，目前为止尚无特效治疗方案，药物治疗仍然是主要的治疗手段。例如针对pah发病机制相对应的不同的pah治疗靶点：前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂(era)、磷酸二酯酶-5(phosphodiesterases 5,pde5)抑制剂及钙离子拮抗剂(caleium channel bloeker,ccb)，分别针对腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,ac)途径、内皮素(endothelin,et)途径、一氧化氮(no)途径、和钙通道途径。其中前列环素类药物曲前列环素能激活体内腺苷酸环化酶，促进环磷酸腺苷(cyclic adenosinemonophosphate,camp)生成，起到舒张血管的作用。
3、针对曲前列环素的合成方法，cn1283184a公开了如下制备方法：
4、
5、
6、该合成策略以间甲氧基苯酚为原料，通过cla
7、目前，文献报道中涉及3-烷氧基-2-烯丙基苯甲醛的制备除上述方法外，还包括如org.lett.2021,23,20,7900–7904报道的应用溴代苯甲醛缩醛化合物进行烷基化的例子。但在试剂应用中发现，条件苛刻，技术复杂，二甲氧基缩醛化底物存在不稳定性，在储存和反应过程中均易发生降解。
8、
9、因此，针对关键中间体3-烷氧基-2-烯丙基苯甲醛开发出简洁高效的合成方法，缩短反应路线，提高收率是解决工业化非常关键的要点。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术存在的问题，提供了一种曲前列环素及关键中间体3-烷氧基-2-烯丙基苯甲醛的制备方法，缩短了合成路线，反应条件温和，操作简便，提高了反应收率，适合工业化生产。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术一方面提供了一种式(4)化合物的制备方法，包括如下步骤：
4、s1：将下式(2)的化合物通过烯丙基化反应，或自由基烯丙基化反应，或过渡金属催化的偶联反应得到式(3)化合物；
5、s2：将下式(3)化合物水解得到式(4)化合物；
6、反应式如下：
7、
8、其中，r1表示烷基、烷氧基、环氧烷基、烷氧基烷基、烷基硅基、芳基硅基、中的任意一种；n和m独立地表示1-6的整数，例如n和m独立地为1，2，3，4，5或6；r2独立地表示烷基或芳基。
9、优选地，所述烷基为碳原子数为1-6的直链或支链烷基；所述烷氧基为碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基；所述环氧烷基为碳原子数为3-10的环氧烷基；所述烷氧基烷基为碳原子数为1-6且含1-3个氧原子的烷氧基烷基；所述芳基为碳原子数为6-10的单环或稠环芳基。
10、进一步优选地，所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述烷氧基为甲氧基、乙氧基或丙氧基；所述环氧烷基为环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基或环氧己基；所述烷氧基烷基为所述芳基为苯基。
11、更进一步优选地，r1表示甲基、乙基、中的任意一种。
12、x表示卤素，例如氟、氯、溴、碘；x优选为溴。
13、pg表示r3独立地表示烷基，n1表示1-6的整数，例如n1为1，2，3，4，5或6。
14、优选地，r3独立地表示碳原子数为1-6的直链或支链烷基，n1表示2-4的整数。
15、进一步优选地，r3独立地表示甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；n1为2或3。
16、在本专利技术一种实施方式中，步骤s1采用方法1合成化合物(3)：
17、方法1：将式(2)化合物在金属试剂作用下，在低温、非质子溶剂中转变为相应的格氏试剂，再与烯丙基卤代烃反应，得到式(3)化合物；
18、进一步的，所述金属试剂为甲基溴化镁、甲基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、异丙基氯化镁-氯化锂复合物、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂中的任意一种；优选正丁基锂；
19、进一步的，所述低温为-80～0℃；
20、进一步的，所述非质子溶剂包括但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、异丙醚、2-丁醚、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或几种；优选四氢呋喃；
21、进一步的，所述烯丙基卤代烃为x为氟、氯、溴或碘；进一步优选地，所述烯丙基卤代烃为烯丙基氯、烯丙基溴、烯丙基碘；更优选烯丙基溴；
22、进一步的，式(2)化合物与金属试剂、烯丙基卤代烃摩尔比例为1:1～1.5:1～1.5。
23、在本专利技术另一种实施方式中，步骤s1采用方法2合成化合物(3)：
24、将式(2)化合物在自由基引发剂作用下与三烷基烯丙基锡，在溶剂和加热条件下得到式(3)化合物；
25、进一步的，所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈(aibn)；
26、进一步的，所述三烷基烯丙基锡试剂包括但不限于三甲基烯丙基锡、三乙基烯丙基锡、三正丁基烯丙基锡中的任意一种；优选三正丁基烯丙基锡；
27、进一步的，所述溶剂为烷烃类溶剂、苯类溶剂或醚类溶剂；优选地，所述烷烃类溶剂为环己烷；所述苯类溶剂为甲苯；所述醚类溶剂为四氢呋喃；
28、进一步的，所述反应温度为30℃～100℃；优选60-80℃；
29、进一步的，所述偶氮二异丁腈与式(2)化合物的摩尔比为0.2～0.5:1.0；
30、进一步的，所述三烷基烯丙基锡与式(2)化合物的摩尔比为1.0～2.0:1.0。
31、在本专利技术再一种实施方式中，步骤s1采用方法3合成化合物(3)：
32、式(2)化合物与过渡金属催化剂、配体作用，与三烷基烯丙基锡试剂在无氧、溶剂和加热条件下生成式(3)化合物；
33、进一步的，所述过渡金属催化剂为钯催化剂，包括但不限于四(三苯基膦)钯、pdcl2(pph3)2、pdcl2(mecn)2、pd2(dba)3等本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(4)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烷基为碳原子数为1-6的直链或支链烷基；所述烷氧基为碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基；所述环氧烷基为碳原子数为3-10的环氧烷基；所述烷氧基烷基为碳原子数为1-6且含1-3个氧原子的烷氧基烷基；所述芳基为碳原子数为6-10的单环或稠环芳基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述烯丙基化反应包括如下步骤：将式(2)化合物在金属试剂作用下，在低温、非质子溶剂中转变为相应的格氏试剂，再与烯丙基卤代烃反应，得到式(3)化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述自由基烯丙基化反应包括如下步骤：将式(2)化合物在自由基引发剂作用下与三烷基烯丙基锡反应得到式(3)化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述过渡金属催化的偶联反应包括如下步骤
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中式(3)化合物在酸和溶剂条件下，水解得到式(4)化合物。
10.一种用式(4)所示化合物制备曲前列环素的方法，其特征在于，包括如下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种式(4)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烷基为碳原子数为1-6的直链或支链烷基；所述烷氧基为碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基；所述环氧烷基为碳原子数为3-10的环氧烷基；所述烷氧基烷基为碳原子数为1-6且含1-3个氧原子的烷氧基烷基；所述芳基为碳原子数为6-10的单环或稠环芳基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s1中所述烯丙基化反应包括如下步骤：将式(2)化合物在金属试剂作用下，在低温、非质子溶剂中转变为相应的格氏试剂，再与烯丙基卤代烃反应，得到式(3)化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
5.根据权利要求1所述的制...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈滔彬，张宏峰，李锦辉，叶科，章翔宇，
申请(专利权)人：广州楷石医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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