【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于痛风及高尿酸血症的治疗，具体涉及到用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法及其应用。
技术介绍
1、近年来，中国高尿酸血症与痛风疾病负担日益沉重，呈现明显上升和年轻化趋势，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病。人体缺乏尿酸酶(uox)，导致体内嘌呤分解代谢的终产物是尿酸。由于尿酸生成增加或排泄障碍导致尿酸平衡失调将会导致尿酸水平升高，从而引起高尿酸血症(空腹血尿酸水平超过420μmol/l)。高尿酸血症是指在正常饮食状态下，体内尿酸生成过多和(或)排泄过少所致。高尿酸血症是痛风的发病基础，痛风发作与体内尿酸浓度有关，痛风会在关节腔等处形成尿酸盐沉积，进而引发急性关节疼痛。在痛风的发病过程中，会出现很多并发症和伴发疾病，给患者造成很大的痛苦，常见的包括：高血压、高血脂、肾功能损伤、肥胖症、糖尿病、冠心病等。
2、中国高尿酸血症的总体患病率达13.3％，其中男性为18.5％，女性为8.0％，据人口普查数据计算，我国高尿酸血症患者规模达1.88-2.96亿。其中，我国痛风总体发病率达1.1％，根据人口普查数据计算，我国痛风患者每年新发1552-7058万。目前降尿酸药物主要有三大类:(1)减少尿酸盐的产生(黄嘌呤氧化酶抑制剂)：如别嘌醇、非布司他等，通过抑制黄嘌呤氧化酶(xod)来减少尿酸的生成。(2)增强尿酸(排尿酸剂)的尿液排泄：如苯溴马隆、丙磺舒等。(3)促进尿酸分解药物——尿酸酶(uox)类：如普瑞凯西、拉布立酶等(仅在国外用)，催化尿酸(ua)代谢为水溶性尿囊素，并被肾脏快速清除。已有
3、这些药物虽然可以有效降低尿酸水平，但也具有很多副作用。例如：非布司他可以导致黄嘌呤的积累和沉积，并与多种疾病相关(增加患心血管疾病的风险)。尿酸酶的药物稳定性差，半衰期短并且还可以引起免疫原性问题。它在催化尿酸代谢过程中产生过氧化氢作为副产物也会导致不良反应。在治疗高尿酸血症时，快速降低尿酸水平有时会增加痛风发作的风险，被称为“痛风发作”。另外，尿酸酶或者黄嘌呤氧化酶抑制剂和尿酸酶联合治疗使用可能导致极低的尿酸水平，称为“低尿酸血症(空腹血尿酸水平低于119μmol/l)”。为了获得更好的降尿酸药物治疗效果，迫切需要开发具有逐渐降低尿酸水平和防止过度使用降尿酸药物的新方法。
4、[1]de becker b,coremans c,chaumont m,et al.severe hypouricemiaimpairs endothelium-dependent vasodilatation and reduces blood pressure inhealthy young men:a randomized,placebo-controlled,and crossover study[j].journal ofthe american heart association,2019,8(23):e013130.
技术实现思路
1、本部分的目的在于概述本专利技术的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和专利技术名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和专利技术名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本专利技术的范围。
2、鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本专利技术。
3、本专利技术的其中一个目的是提供一种用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系，该体系通过加速代谢尿酸和抑制生成尿酸，来降低尿酸水平，解决了传统高尿酸血症治疗的局限性。
4、为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：一种用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，包括，
5、对药物i进行表面修饰，引入过氧化氢响应基团；
6、将修饰后的药物i制备成过氧化氢反应性前药纳米颗粒；
7、混合过氧化氢反应性前药纳米颗粒、药物ii以及网络载体形成物，通过药物i表面的过氧化氢响应基团与所述网络载体形成物之间通过配位键形成交联网络，并将药物ii包封其内。
8、作为本专利技术用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法的一种优选方案，其中：所述过氧化氢响应基团包括硼酸类基团、含硫或硒类基团、硫缩酮类基团、羰基类基团、氨基丙烯酸酯中的一种；
9、其中，所述硼酸类基团包括芳基硼酸或酯、苯硼酸或酯、香豆素硼酸酯等；例如由芳基硼酸/酯形成的前药,通过过氧化氢和硼原子配位,氧化b—c键形成硼酸盐和芳基酚,芳基酚进一步自断裂形成醌类物质释放出分子药物；
10、所述羰基类包括醛基、噻唑烷酮、α-酮酰胺基团或芳基草酸酯、过氧草酸酯等；例如由过氧草酸酯形成的前药,过氧草酸酯键易被过氧化氢氧化生成1,2-二氧乙二酮并迅速断裂分解为二氧化碳并释放分子药物；例如由噻唑烷酮或α-酮酰胺基团掩蔽羧基形成的前药,噻唑烷酮/α-酮酰胺易被过氧化氢氧化攻击,酰胺键水解促使屏蔽基团离去释放分子药物；所述含硫或硒类基团包括烷基硫醚或烷基硒醚等；由烷基硫/硒醚连接的前药,疏水的二价硫/硒容易被过氧化氢氧化为亲水的四价或六价的硫/硒,含有硫/硒醚的前药在相变过程中容易被水解释放分子药物；
11、所述硫缩酮类基团包括硫缩酮、硫缩醛、硫代缩酮等；由硫缩酮偶联形成的前药,在过氧化氢环境中,硫缩酮键易被氧化而断裂,生产的巯基发生自断裂释放出分子药物；
12、所述氨基丙烯酸酯对应于式＝n-ch2-ch2-co2-的基团，其为由具有仲胺官能团的氨基醇(针对一个单独的-nh-、一个单独的-oh)对多官能的丙烯酸酯(mfa)的部分迈克尔加成产生的产物；由氨基丙烯酸酯形成的前药,其中富电子烯烃易被过氧化氢氧化,进行[2+2]环加成反应,进而自断裂释放分子药物。
13、作为本专利技术用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法的一种优选方案，其中：所述对药物i进行表面修饰，对药物i进行硼酸酯改性，具体方法包括，
14、药物i溶于二氯甲烷中，加热溶解后冷却，向其中依次加入3-羟甲基苯基硼酸频哪醇酯、4-二甲氨基吡啶、n,n'-二环己基碳二亚胺得到反应溶液，搅拌后过滤，对沉淀进行后处理，得到硼酸酯改性的药物i。
15、作为本专利技术用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法的一种优选方案，其中：所述将修饰后的药物i制备成过氧化氢反应性前药纳米颗粒，在四氢呋喃溶液中加入硼酸酯改性的药物i和psma，得到混合溶液，超声条件下将混合溶液注入纯水中，继续超声，接着蒸发去除混合溶液中的四氢呋喃，即得到过氧化氢反应性前药纳米颗粒。
16、作为本专利技术用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法的一种优选方案，其中：所述药物ii为促进尿酸分解的药物，包括尿酸酶及其片段或聚乙二醇化衍生物，具体包括尿酸酶普瑞凯西、拉布立酶、聚乙二醇化尿酸酶、培戈洛酶中的一种。
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1.一种用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：包括，
2.如权利要求1所述的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：所述过氧化氢响应基团包括硼酸类基团、含硫或硒类基团、硫缩酮类基团、羰基类基团、氨基丙烯酸酯中的一种；
3.如权利要求2所述的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：所述对药物I进行表面修饰，对药物I进行硼酸酯改性，具体方法包括，
4.如权利要求3所述的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：所述将修饰后的药物I制备成过氧化氢反应性前药纳米颗粒，在四氢呋喃溶液中加入硼酸酯改性的药物I和PSMA，得到混合溶液，超声条件下将混合溶液注入纯水中，继续超声，接着蒸发去除混合溶液中的四氢呋喃，即得到过氧化氢反应性前药纳米颗粒。
5.如权利要求1～4中任一项所述的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：所述药物II为促进尿酸分解的药物，包括尿酸酶及其片段或聚乙二醇化衍生物，具体包括尿酸酶普瑞凯
6.如权利要求1～4中任一项所述的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：所述网络载体形成物，包括有机-无机网络材料、多孔框架材料、多孔聚合物材料和水凝胶材料中的一种；
7.如权利要求6所述的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：所述通过配位键形成交联网络，由5’-AMP、Gd3+以及所述药物I表面修饰的过氧化氢响应基团通过简单配位构建的小分子渗透性有机-无机网络材料。
8.如权利要求7所述的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：所述通过配位键形成交联网络，具体方法包括，将过氧化氢反应性前药纳米颗粒与5’-AMP二钠盐溶液混合，得到混合反应液，向其中加入药物II，混合后的反应液再与氯化钆水溶液混合，后处理，得到同时封装药物I、药物II的网络粒子。
9.如权利要求1～8中任一所述的制备方法得到的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系。
10.如权利要求9所述的智能环境响应型治疗体系在制备治疗高尿酸血症及痛风的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：包括，
2.如权利要求1所述的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：所述过氧化氢响应基团包括硼酸类基团、含硫或硒类基团、硫缩酮类基团、羰基类基团、氨基丙烯酸酯中的一种；
3.如权利要求2所述的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：所述对药物i进行表面修饰，对药物i进行硼酸酯改性，具体方法包括，
4.如权利要求3所述的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：所述将修饰后的药物i制备成过氧化氢反应性前药纳米颗粒，在四氢呋喃溶液中加入硼酸酯改性的药物i和psma，得到混合溶液，超声条件下将混合溶液注入纯水中，继续超声，接着蒸发去除混合溶液中的四氢呋喃，即得到过氧化氢反应性前药纳米颗粒。
5.如权利要求1～4中任一项所述的用于高尿酸血症及痛风的智能环境响应型治疗体系的制备方法，其特征在于：所述药物ii为促进尿酸分解的药物，包括尿酸酶及其片段或聚乙二醇化衍生物，具体包括尿酸酶普瑞凯西、拉布立酶、聚乙二醇...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵雨慧，聂辰瑶，王冰，
申请(专利权)人：宁波慈溪生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：
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