稳定化的脂质体制造技术

一种制备可以同时耐受酸性和碱性ｐＨ条件的脂质体，可以适合于口服给药。本发明专利技术的脂质体是通过采用多羟基类物质稳定脂质体膜而实现的。本发明专利技术的脂质体可以耐受常规湿热灭菌，也可以在ｐＨ小于１的强酸性环境中维持２～５小时以上的稳定性，同时对于稀释处理也不敏感，较常规脂质体的稳定性有极大的提高。

【技术实现步骤摘要】
稳定化的脂质体
本专利技术涉及一种稳定化的脂质体，更具体的，涉及同时对酸性环境和碱性环境稳定的脂质体，进而涉及可以耐受胃液或者更酸性条件、同时也可以在肠道中稳定的可口服给药的脂质体。本专利技术具体通过多羟基化合物稳定的脂质体，该脂质体具有耐酸性，可以在人工胃液环境中稳定2小时、优选5小时以上，同时在弱碱性环境中稳定24小时以上，适于口服给药，方便脂质体的给药途径。
技术介绍
脂质体药物制剂是以磷脂等两性物质为基础的制剂，是将药物活性物质包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间或者是包封于类脂质双分子层形成的中空囊泡内得到的。由于药物活性成分被包被于脂质体中，具有长效、靶向等优点，脂质体药物制剂在新品开发方面表现出极大的开发潜力。许多研究机构和制药公司都致力于脂质体药物新制剂新产品的开发。但常规脂质体在作为药物载体方面有很多缺陷。表现在：1、常规脂质体更多的靶向网状内皮系统(RES)，对其他部位的疾病的治疗能力极为有限；2、药物作用持续的时间仍然不能满足相应的治疗要求；3、药物制剂的性能，尤其是稳定性仍然很差，或者不能以脂质体小球形式到达的预定的靶向部位，就起不到应有的靶向功能。所以，极有必要对脂质体进行稳定化修饰处理，以便获得满足治疗需要的各种脂质体药物制剂。脂质体作为药物载体的应用，取决于脂质体在体内的稳定性、脂质体与靶细胞的选择性作用以及药物释放到靶细胞的效率和浓度。脂质体在体内到达靶向细胞需要成功完成几个步骤：1、脂质体必须到达靶细胞-->并且被靶细胞识别或者脂质体药物制剂识别靶细胞或其微环境，脂质体有选择性的与靶细胞作用，同时几乎不与非靶细胞作用。2、载于脂质体的药物在释放位点能达到所需要的药物浓度。3、药物靶向性不应产生不能允许的毒性程度。如果上述的任何步骤不能成功实现，脂质体药物的靶向治疗就不能实现或者是不成功。脂质体应用的基础保障就在于其稳定性符合要求。结合具体的药物及其使用目的，以提高脂质体制剂的稳定性为目的的各种类型的脂质体修饰技术都在研究之中。脂质体膜的稳定性及作为药物载体的靶向性，是脂质体药物制剂研究的两个重要方面。目前常见的脂质体修饰技术主要有：结合抗体的免疫脂质体技术、结合唾液糖蛋白、出芽短梗孢糖(CHP)等多糖物质的糖被覆脂质体、热敏感脂质体、pH敏感脂质体、磁性脂质体、长循环脂质体、前体脂质体、聚合膜脂质体等等。按照修饰的情况，将脂质体可以分为：常规脂质体、正电荷脂质体、免疫脂质体、被膜脂质体等几类。但是，目前来说，上述稳定脂质体的方案大部分是针对注射用脂质体的，对于口服脂质体的稳定化方法涉及甚少。众所周知，相对于注射给药来说，口服药物不仅给药方便，而且病人的服药顺应性好。另一方面，口服药物一般是在肠道吸收后通过门静脉首先到达肝脏，因此，对于专门用于治疗肝脏疾病的药物来说，有助于避免注射给药时的全身效应，实现对肝的靶向化。但是，由于胃肠道的特殊pH环境(在胃中pH处于强酸性环境，而到肠道以后很快转变为弱碱性环境)，常规脂质体很难实现脂质体对酸性pH的稳定，同时也难以实现同时对酸和碱性环境的耐受性，因此目前口服脂质体制剂的报道很少。脂质体及其组成成分磷脂对pH变化比较敏感。所以，口服的脂质体药物制剂的治疗效果将很大程度上依赖于其胃排空时间的长短。对于那些胃排空时间长的药物，在制备成脂质体后，如果胃排空时间没有明显缩短，那么这种制剂的稳定性以及靶向功能将是很差的。另一方面，如果脂质体药物对酸性pH作用的耐受能力明显提高，另一方面，考虑再用-->一些胃排空时间短的药物或者缩短药物的胃排空时间，必然有助于药物使用效果的提高。当然本专利技术中的稳定化脂质体对体系pH的变化不那么的敏感。这类稳定化脂质体制剂治疗作用的发挥对于药物胃排空时间的依赖程度有所减小。本专利技术的目的就是提供一种稳定化的脂质体系统，其具有较以往更为稳定的性质，可以口服给药。考虑到了胃肠道微环境的急剧变化对脂质体药物制剂的破坏，采用了各种修饰技术来保障脂质体药物制剂产品在消化道内以脂质体小球的形式进行吸收转运。也就保障了脂质体--作为药物载体--这种特殊形式的载体功能及其靶向功能得到顺利实现。
技术实现思路
本专利技术人等着眼于脂质体在耐受酸性和碱性pH条件下的稳定性，以提供适当的产品性能，满足口服给药系统或其他对酸性pH或者pH变化有特殊需求的脂质体使用途径对产品中脂质体的要求为目的。本专利技术提供了一种稳定性良好的可以供胃肠道用药的脂质体系统。另外，本专利技术还提供了上述脂质体的制备方法，本方法中脂质体的制备采用了乙醇注入法或者普通的磷脂分散技术，即将磷脂原料直接分散到合适的磷酸盐缓冲体系中，由于磷脂在水溶液中的分散性能制备脂质体。根据本专利技术，提供一种同时在酸性和碱性pH下稳定的满足口服给药系统要求的脂质体制剂，其特征在于含有多羟基类物质作为稳定剂。作为本专利技术中所采用的多羟基物质，优选使用环糊精、山梨醇、PEG等。另外，在制备的脂质体中还可以添加保护物质维生素E等。作为一种口服给药脂质体系统为基础的脂质体，本专利技术还强调产品的口服特性，注重产品的口味口感等方面的性能。采用了β-环糊精以及其它的水溶性香精等口味调节物质。在改善产品性能及优化产品的修饰等方面都有不同的作用。作为一种脂质体修饰研究产品，与其他脂质体修饰技术类似，本发-->明采用了修饰材料PEG，对比选择了PVP、PEG等一系列亲水的高分子化合物。由于这些物质的使用，大大地提高了脂质体药物制剂产品的稳定性，也改观了产品的外观性能。实验数据表明，本专利技术修饰的脂质体药物制剂产品的稳定性可提高3个等级以上。由于使用的亲水多羟基类材料作为修饰物质，本专利技术中的脂质体药物制剂的外观不再是纯粹的天然的黄色，而是乳白色或者很浅的黄色。本专利技术的脂质体产品的外观得到了改善。具体实施方式以下具体描述本专利技术的技术方案。根据本专利技术，提供了一种同时在酸性pH和碱性pH条件下都稳定的特别是适合口服给药的脂质体系统，同时也提供了制备该同时在酸性和碱性pH条件下都稳定的脂质体系统的方法。本专利技术的在酸性和碱性pH下都稳定的可以满足口服给药系统要求的脂质体制剂的特征在于含有多羟基类物质作为稳定剂。我们通过研究发现，在传统的制备脂质体的磷脂中加入多羟基类物质，可以有效地提高该脂质体在酸性条件下的稳定性和对pH变化的稳定性。因此，本专利技术为在酸性pH和碱性pH下稳定的满足口服给药系统要求的脂质体制剂，含有磷脂和多羟基类物质作为必要成分。磷脂是构成脂质体脂质双层的必须物质，是完成本专利技术目的的必须成分。作为用来形成脂质体的磷脂类物质，只要可以形成脂质双层，可以使用任何天然或者合成的磷脂类物质，也可以使用一种磷脂类物质或者多种磷脂类物质的混合物，本专利技术中对此不加限定。作为天然的磷脂类物质，例如卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、鞘磷脂等。合成磷脂如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰卵磷脂等。上述合成磷脂中，当分子中存在顺反异构体的时候，可以单独使用顺式或者反式的异构体或者使用顺反异构体的混合物；在-->分子中存在不对称碳原子的情况下，可以使用其光学异构体、非对映异构体混合物或者外消旋体。其中，由于生物来源的磷脂类如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂等，由于原料来源广泛及价格低廉，所以优选。当然采用合成的本文档来自技高网...

【技术保护点】
稳定化的脂质体，其采用多羟基类物质作为脂质体修饰剂，可以同时在酸性条件和碱性条件下保持稳定２～５小时以上。

【技术特征摘要】
1.稳定化的脂质体，其采用多羟基类物质作为脂质体修饰剂，可以同时在酸性条件和碱性条件下保持稳定2～5小时以上。2.根据权利要求1的脂质体，其中采用磷脂类物质为天然磷脂。3.根据权利要求1～2任一项的脂质体，其中多羟基类物质选自单糖、低聚糖、水溶性多糖、二元醇、小分子多元醇、高分子多元醇中的一种或者多种。4.根据权利要求3的脂质体，其中单糖选自赤藓糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖和果糖；低聚糖选自蔗糖、麦芽糖、乳糖、乳果糖、海藻糖、麦芽三糖和环糊精；水溶性多糖选自水溶性糊精、纤维素和淀粉的衍生物；二元醇、小分子多元醇选自乙二醇、丙二醇、甘油、木糖醇、山梨醇和甘露醇；高分子多元醇是...

【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，石正国，李得月，梁凤玲，
申请(专利权)人：天津华立达生物工程有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]