【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及与小干扰rna(sirna)缀合的适体，尤其是但不排他地，涉及能够结合转铁蛋白受体(tfr)的核酸与靶向ccaat/增强子结合蛋白β(c/ebpβ)的sirna缀合。本专利技术还涉及所述核酸在治疗癌症，特别是胰腺癌中的用途。
技术介绍
0、背景
1、胰腺导管腺癌(pdac)是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，治疗效果有限且死亡率高(huguet等人2009，shaib等人2006)。目前，治愈pdac的首选种方法可以通过手术切除来实现，然而，大多数pdac患者被诊断为处于手术无法切除的转移阶段。这种类型的晚期pdac是pdac死亡的主要原因。pdac优先转移至肝脏，这是与晚期胰腺癌相关的主要死亡原因(houg&bijlsma,2018)。
2、目前晚期pdac的标准治疗仅限于单一化疗；吉西他滨(gemcitabine)或联合化疗；吉西他滨(gemcitabine)联合其他化疗药物，如5fu、厄洛替尼(erlotinib)、顺铂、卡培他滨(capecitabine)、多西紫杉醇、和奥沙利铂(oxaliplatin)(mohammad,2018)。然而，联合化疗并未显示出对pdac显著的统计生存益处(paulson等人2013年，特此通过引用整体并入)，并且在放射治疗之前诱导化疗并增加剂量会导致严重的副作用，生活质量也没有得到改善(ma et al,2018，特此通过引用整体并入)。为了减少对健康组织的副作用，靶向递送在癌症疗法的开发中是首选。
3、癌症治疗的靶向给药包括
4、适体，有时被描述为化学抗体，是通过形状识别与其靶标结合的小单链rna或dna分子(stottenburg r等人，biomol eng.2007年10月；24(4)，特此通过引用整体并入):381-403)。适体包含独特的三维结构，能够对其同源靶标进行特异性分子识别，并且它们显示出许多优于抗体的优势，包括它们的大小、生产过程、增加的稳定性和缺乏免疫原性。
5、转铁蛋白受体(tfr)是一种在细胞表面表达的膜糖蛋白，它介导细胞从血浆糖蛋白转铁蛋白中摄取铁。转铁蛋白与铁结合形成转铁蛋白-铁复合物(crichton&charloteaux-wauters,eur j biochem 1987；164(3):485-506)。这些复合物与tfr结合，并且结合的转铁蛋白通过受体介导的胞吞作用被内化到细胞中(qian zm等人，pharmacolrev.2002,54(4):561-587，特此通过引用整体并入)。转铁蛋白和铁随后在内体中释放。tfr通常在一系列正常细胞中以低水平表达，并在具有高增殖率的细胞(包括癌细胞)中高表达(daniels tr等人，clin immunol 2006 121：144-158；daniels tr等人，clin immunol2006121：159-176，特此通过引用整体并入)。因此，能够结合表达tfr的细胞表面上的tfr并内化到细胞中的化合物将可用于此类化合物的靶向递送。能够结合tfr的适体已在wo2016/061386和wo2019/033051中进行了描述，每篇均以引用方式整体并入本文。
6、结合tfr的适体可用于将治疗有效载荷靶向递送至全身细胞。需要用于靶向治疗递送的进一步机制。
7、鉴于上述考虑设计了本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术涉及包含靶向部分，尤其是癌症和/或肝脏靶向部分，以及ccaat/增强子结合蛋白β(c/ebpβ)sirna的核糖核酸化合物。
2、在第一方面，本专利技术涉及核糖核酸化合物，其包含：(i)能够结合转铁蛋白受体(tfr)的适体，和(ii)ccaat/增强子结合蛋白β(c/ebpβ)sirna。
3、在第一方面的一些实施方案中，所述适体包含与seq id no：1或seq id no：40具有至少90％序列同一性的rna序列或由其组成，并且所述rna序列具有29个核苷酸或更少的长度。在一些实施方案中，所述rna序列具有少于22个核苷酸的长度。在一些实施方案中，所述rna序列的长度为22个核苷酸。在一些实施方案中，所述rna序列与seq id no：1或seq idno：40具有100％的序列同一性。在一些实施方案中，所述核糖核酸进一步包含(iii)能够结合转铁蛋白受体2(tfr2)的第二适体，其包含或由seq id no：3或43组成。
4、在第一方面的一些实施方案中，所述c/ebpβsirna包含选自seq id no:7、9、11和13的序列或由其组成。在其他实施方案中，所述c/ebpβsirna包含选自seq id no：15和17的序列或由其组成。在其他实施方案中，所述c/ebpβsirna包含选自seq id no：26和27的序列或由其组成。
5、在第一方面的一些实施方案中，所述sirna包含一个或多个具有取代的2'核糖的核苷酸。在一些实施方案中，所述sirna包含一个或多个具有取代的2'f核糖的核苷酸。在一些实施方案中，所述sirna包含一个或多个具有取代的2'-o-甲基核糖的核苷酸。
6、在第一方面的一些实施方案中，所述适体能够结合细胞表面上的tfr。在一些实施方案中，所述核糖核酸能够被内化到细胞中。
7、在第一方面的一些实施方案中，所述适体通过接头缀合至sirna。所述接头可以是可裂解的接头，例如二硫键(ss)。
8、在第二方面，本专利技术涉及包含根据第一方面的核糖核酸化合物的药物组合物。所述药物组合物可选地包含药学上可接受的赋形剂和/或治疗剂。所述治疗剂可以是抗癌剂，例如吉西他滨(gemcitabine)或pd-1轴抑制剂(例如pd-1抑制剂，优选帕博利珠单抗(pembrolizumab))。
9、在第三方面，本专利技术提供了根据第一方面的核糖核酸化合物或第二方面的药物组合物，用于治疗或预防疾病或病症的方法。
10、在第四方面，本专利技术提供了根据第一方面的核糖核酸化合物或根据第二方面的药物组合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的方法中使用的药物中的用途。
11、在第五方面，本专利技术提供了一种治疗或预防疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的根据第一方面的核糖核酸化合物，或根据第二方面的药物组合物。
12、在第三至第五方面的一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。所述癌症可以选自胰腺癌和肝癌。更具体地，所述癌症可以是具有肝转移的胰腺导管腺癌(pdac)。
13、在第三至第五方面的一些实施方案中，所述方法还包括施用另本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种核糖核酸化合物，包括：(i)一个或多个N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)部分，和(ii)CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)siRNA。
2.根据权利要求1所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述部分包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个GalNAc残基。
3.根据权利要求1或2所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述部分包含3个GalNAc残基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述C/EBPβsiRNA包含选自SEQ ID NO:7、9、11、13、26和27的序列。
5.根据权利要求1-4任一项所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述C/EBPβsiRNA包含一个或多个具有取代的2'核糖的核苷酸。
6.根据权利要求1-5任一项所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述一个或多个GalNAc部分是通过接头连接到所述siRNA。
7.根据权利要求6所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述接头为氨基己基(NHC6)接头。
8.根据权利要求1-7任一项所
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8任一项所述的核糖核酸化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。
11.一种权利要求1-8任一项所述的核糖核酸化合物或权利要求9或10所述的药物组合物的用途，用于治疗或预防疾病或病症的方法。
12.如权利要求11所述的核糖核酸化合物或药物组合物的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自代谢性疾病或癌症。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自糖尿病或肝癌。
...【技术特征摘要】
1.一种核糖核酸化合物，包括：(i)一个或多个n-乙酰半乳糖胺(galnac)部分，和(ii)ccaat/增强子结合蛋白β(c/ebpβ)sirna。
2.根据权利要求1所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述部分包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个galnac残基。
3.根据权利要求1或2所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述部分包含3个galnac残基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述c/ebpβsirna包含选自seq id no:7、9、11、13、26和27的序列。
5.根据权利要求1-4任一项所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述c/ebpβsirna包含一个或多个具有取代的2'核糖的核苷酸。
6.根据权利要求1-5任一项所述的核糖核酸化合物，其特征在于，所述一个或多个g...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·哈比，L·梵斯克赛罗斯，
申请(专利权)人：艾普特纳有限公司，
类型：发明
国别省市：
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