【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、前列腺癌
2、前列腺癌(pca)在过去的几十年中仍然是男性中最常见的恶性疾病，发病率高，存活率差。由于其在前列腺癌中的过表达，前列腺特异性膜抗原(psma)或谷氨酸羧肽酶ii(gcp ii)证实了其有资格作为优秀的靶标，用于开发用于pca的腔内放射疗法和成像的高度灵敏放射性标记的试剂。前列腺特异性膜抗原为细胞外水解酶，其催化中心包括两个锌(ii)离子与桥连羟基配体(hydroxido ligand)。其在转移性前列腺癌和激素难治的前列腺癌中高度上调，但是也已经报道了其在肾、唾液腺、小肠、脑中生理性表达，并且也在健康的前列腺组织中低程度表达。在肠道中，psma通过蝶酰多-γ-谷氨酸转化成蝶酰谷氨酸盐(叶酸)而促进叶酸的吸收。在脑中，其将n-乙酰基-l-天冬酰胺-l-谷氨酸(naag)水解成n-乙酰基-l-天冬氨酸和谷氨酸。
3、特异性膜抗原(psma)
4、前列腺特异性膜抗原(psma)为前列腺癌上皮细胞上高度过表达的ii型跨膜糖蛋白。尽管其名字如此，但是psma也在各种非前列腺癌的心血管系统中不同程度地表达。表现psma表达的最常见的非前列腺癌包括乳腺癌、肺癌、结直肠癌和肾细胞癌。
5、靶向psma的分子的通常必要的结构包括结合单元，该结合单元囊括连接至p1’谷氨酸部分的锌-结合基团(比如，脲、次膦酸盐或氨基磷酸酯)，其保证了对于psma的高亲和性和特异性并且通常还与效应子功能有关。效应子部分为更柔性的并且在一些程度上耐受结构修饰。入口通道容纳对于配体结合重要的两个
6、zhang等人发现了psma的远程结合位点，可用于二齿的结合模式(zhang等，journal of the american chemical society 132，12711-12716(2010))。所谓的芳烃结合位点为由arg463、arg511和trp541的侧链塑造的简单的结构基序，并且为gcpii入口盖的一部分。由于亲和力效应，芳烃结合位点通过远端抑制剂部分的接合可导致抑制剂对于psma的亲和力显著增加。尽管没有结合模式的晶体结构分析可用，但是开发psma i&t的目的是以该方式与psma相互作用。根据zhang等人，必要的特征为接头单元(在psmai&t的情况下为辛二酸)，其利于gcpii的入口盖的开放构型，从而确保芳烃结合位点的可用性。进一表明，接头的结构组成对于肿瘤靶向性和生物活性以及对于成像对比和药物动力学具有明显的影响(liu等，bioorganic&medicinal chemistry letters 21，7013-7016(2011))，这些特性对于高成像质量和有效的靶向腔内放射疗法为至关重要。
7、目前在临床环境中使用两种类别的psma靶向抑制剂。一方面，为具有用于放射性核素络合的螯合单元的示踪剂，比如psmai&t或相关化合物。另一方面，为小分子，包括靶向单元和效应子分子。
8、18f-rhpsma-7和18f-rhpsma-7.3
9、放射性混合(radiohybrid)psma配体(rhpsma)的概念已经于2017年在慕尼黑的伊萨尔河右岸医院(klinikum rechts der isar)首次提出(wurzer等，j.nucl.med.2020；61(5):735-42)。rhpsma配体在一个分子中提供了用于通过放射性核素(即，18f、68ga、177lu或它们的非放射性的对应物)标记的两个结合位点。结构式由以下组成：用于同位素交换反应中18f标记的氟化硅受体(sifa)、用于(放射)金属络合的dota-ga-螯合剂、和用于结合前列腺特异性膜抗原(psma)的酶袋的glu-脲-glu-(eue-)类抑制剂基团(wurzer等，j.nucl.med.2020；61(5):735-42)。在18f-rhpsma-7的情况下，dota-ga(2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸))螯合剂络合非放射性natga，而sifa基团的冷19f在标记过程中被18f取代。该18f标记的pet示踪剂允许快速合成，与68ga-psma-11相比更长的半衰期，更大规模产生，更低的正电子范围，因此增加了其在患有前列腺癌的患者的成像用途中的兴趣(eiber等，j.nucl.med.2020；61(5):696-701；oh等，j.nucl.med.2020；61(5):702-9)。
10、用于选择性psma成像的其他试剂包括psma hbed-cc、psma-617和psmai&t，它们主要用68ga标记(88.9％β+，eβ+，max＝1.89mev，t1/2＝68min)。这些68ga-psma-hbed-cc(也称为68ga-psma-11)中，优选用于pca的pet成像。
11、18f标记
12、数个团队已经致力于开发用于pca诊断的新的18f标记的脲类抑制剂。与可从商业上分销的68ge/68ga放射性核素发生器(68ge；t1/2＝270.8d)获得的放射性金属68ga相比，放射性同位素18f-氟化物(96.7％β+，eβ+，max＝634kev)需要现场回旋加速器，用于其生产。尽管有这种限制，18f由于其更长的半衰期(t1/2＝109.8min)和其更低的正电子能量而在常规处理和图像质量方面提供明显的优势。另外，在回旋加速器中有可能大规模生产，这将有益于更高的患者收容量并且减少生产成本。18f标记的脲类psma抑制剂18f-dcfpyl在原发性pca和转移性pca的检测中表现出有希望的结果(rowe等molecular imaging and biology,1-9(2016))并且在比较研究中优于68ga-psma-hbed-cc(dietlein等,molecular imaging andbiology 17,575-584(2015))。基于psma-617的结构，最近开发了18f标记的类似物psma-1007，其显示相当的肿瘤与器官比(cardinale等,journal of nuclear medicine:official publication,society of nuclear medicine 58,425-431(2017)；giesel等，european journal of nuclear medicine and molecular i本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备包括18F标记的甲硅烷基氟化化合物的溶液的方法，其中所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中包括所述18F标记的甲硅烷基氟化化合物的所述溶液包括浓度小于0.3mM的非乙酸类有机酸物质。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所制备的包括乙酸和具有19F甲硅烷基氟化物键的化合物的溶液包含非质子溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述非质子溶剂为DMSO、乙腈或DMF，或其任何组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述无机碱为碳酸钾。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为乙腈。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中包括18F标记的甲硅烷基氟化化合物的所述溶液中的乙酸浓度为100-200mM。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中包括18F标记的甲硅烷基氟化化合物的所述溶液中的乙酸浓度为130-160mM。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中：
10.根据权利要求1至8中任
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中M选自以下的阳离子：Sc、Cu、Ga、Y、In、Tb、Ho、Lu、Re、Pb、Bi、Ac、Er和Th。
12.根据权利要求11所述的方法，其中M为Ga3+。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述阴离子交换柱为季甲基碳酸铵阴离子交换柱。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述阴离子交换柱用水预先调整然后添加水性18F溶液。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中包括[2.2.2]-穴状配体、无机碱、有机溶剂和水的所述溶液包含：
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述洗脱物用乙腈共沸干燥。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中使用160mM的乙酸的DMSO溶液制备步骤d)中包括乙酸和具有19F甲硅烷基氟化物键的化合物的所述溶液。
19.一种液体组合物，其包括18F标记的甲硅烷基氟化化合物，浓度为100-200mM的乙酸，并且不含浓度为0.3mM或更高的非乙酸类有机酸物质。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述18F标记的甲硅烷基氟化化合物为式(1a)、(1b)或(1c)的化合物：
21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述18F标记的甲硅烷基氟化化合物为式(3a)、(3b)或(3c)的化合物：
22.根据权利要求19所述的组合物，其中所述18F标记的甲硅烷基氟化化合物为式(5a)的化合物：
23.一种通过包括根据权利要求1至19中任一项所述的方法的方法制备的组合物，用于新血管生成/血管生成的诊断或成像。
24.一种通过包括根据权利要求1至19中任一项所述的方法的方法制备的组合物，用作癌症诊断或成像试剂，其中所述癌症为前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌或肾细胞癌。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种制备包括18f标记的甲硅烷基氟化化合物的溶液的方法，其中所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中包括所述18f标记的甲硅烷基氟化化合物的所述溶液包括浓度小于0.3mm的非乙酸类有机酸物质。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所制备的包括乙酸和具有19f甲硅烷基氟化物键的化合物的溶液包含非质子溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述非质子溶剂为dmso、乙腈或dmf，或其任何组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述无机碱为碳酸钾。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂为乙腈。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中包括18f标记的甲硅烷基氟化化合物的所述溶液中的乙酸浓度为100-200mm。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中包括18f标记的甲硅烷基氟化化合物的所述溶液中的乙酸浓度为130-160mm。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中：
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中：所述18f标记的甲硅烷基氟化化合物为式(3a)的化合物：
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中m选自以下的阳离子：sc、cu、ga、y、in、tb、ho、lu、re、pb、bi、ac、er和th。
12.根据权利要求11所述的方法，其中m为ga3+。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中：
14.根据权利要求1至...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·贝玖，N·奥斯博恩，A·J·乌泽尔，
申请(专利权)人：蓝地诊断有限公司，
类型：发明
国别省市：
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