一种3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种３－（２，３－二氢苯并呋喃－５－基）－丙酸（Ⅰ）的制备方法。该方法以对甲苯酚（１）为起始原料，在碱性条件下与２－卤乙醛或２－卤缩乙醛缩合，得２－（４－甲基苯氧基）乙醛或缩乙醛类化合物（２）；化合物（２）经Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反应，得５－甲基苯并呋喃（３）；（３）经卤代后进一步氧化，得苯并呋喃－５－甲醛（５）；然后碱性条件下与丙二酸或丙二酸酯缩合，得（Ｅ）－３－（苯并呋喃－５－基）丙烯酸（６），最后经催化氢化还原，得３－（２，３－二氢苯并呋喃－５－基）丙酸（Ⅰ）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物化学领域，涉及一种选择性褪黑激素受体激动剂雷美替胺 (Ramelteon)合成的重要中间体3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)的制备方法。<formula>formula see original document page 5</formula>
技术介绍
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-萄-丙酸(I)是合成选择性褪黑激素受体激动剂——雷 美替胺(Ramelteon)的重要中间体，文献J Med Chem 2002，45(19)，4222; WO 2006030739; WO 2008150953; WO 2008151170等，描述了该化合物的制备方法， 这些方法均是以2，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，通过不同的方法延长碳链后 经进一步还原，而得到3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)，其反应式如下方法一<formula>formula see original document page 5</formula>该方法以2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在哌啶、吡啶混合溶剂中与丙 二酸发生Knoevenage蹄合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙烯酸，然后经Pd/C 或RaneyNi还原，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)。方法二<formula>formula see original document page 5</formula>该方法以2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛为起始原料，在强碱性(NaH、 NaOBu-t)条件下与2-(二乙氧膦酸萄乙酸乙酯发生Wittig-Horner縮合反应，得3-(2，3-二氢苯并呋 喃-5-基)-丙烯酸乙酯，经Pd/C或RaneyNi还原后再水解，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)。上述合成3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)的方法，存在使用原料价昂、反 应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、总收率偏低、制备过程中三废排放 严重等不足，使化合物(I)的合成成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍 需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、绿色环保的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(1)制备新方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种反应条件温和、后处理简 便、反应环境友好、收率高、成本低、可大量制备3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸 (I)的合成新方法。本专利技术所提出的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)制备新方法，是以价廉易 得的对甲苯酚和2-卤乙醛或2-卤缩乙醛为起始原料，其合成路线如下(式中Rp R2表示H、 Cw2的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R!， R2相连 形成环状；X表示C1、 Br、 I)。 对于上述合成路线，其具体步骤为A) 以对甲苯酚(1)为起始原料，在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤縮乙醛縮 合，得2-(4-甲基苯氧基)乙醛或縮乙醛类化合物(2);B) 由步骤A)得到的2-(4-甲基苯氧基)乙醛或縮乙醛类化合物(2)在质子酸或 Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-甲基苯并呋喃(3);C) 由步骤B)得到的5-甲基苯并呋喃(3)在卤化剂存在下，经节位卣代反应， 得5-卤甲基苯并呋喃(4);D) 由步骤C)得到的5-卤甲基苯并呋喃(4)经氧化反应，得苯并呋喃-5-甲醛 (5);E) 由步骤D)得到的苯并呋喃-5-甲醛(5)碱性条件下与丙二酸或丙二酸酯经 Knoevenagel縮合、水解脱羧，得⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6);F) 由步骤E)得到的⑧-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)经催化氢化还原，得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(I)。上述合成3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的方法具体描述如下步骤A):对甲苯酚(1)在有机溶剂和碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤縮乙醛縮合，得2-(4-甲基苯氧基)乙酸或縮乙醛类化合物(2);其中，反应溶剂为C卜6脂 肪醇、C3-8脂肪酮、WiV-二甲基甲酰胺、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、Cl6脂肪酸与Cl6脂肪醇所形成酷、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙垸、邻二氯苯等)、芳香烃或取代芳香烃、乙腈，优选 为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、丙酮；反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类(如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N，N-二甲基-cc-苯乙胺、丛 甲基吗啉、iV-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等)、或上 述各种碱的组合，优选碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、N-甲基 吗啉；2-卤乙醛选自2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤縮乙醛为2-氯乙醛或2-溴乙醛与 Cm2脂肪醇或d-12 二醇形成的縮醛，优选为溴代乙縮乙醛、2-(溴甲基)-1,3-二噁 垸；对甲苯酚(1) : 2-卤乙醛或2-卤縮乙醛碱的摩尔投料比为1.0: 1.0~4.0:0.5~4.0，优选为1.0: 1.0-2.0: 1.0~2.0;反应温度为室温 160'C，优选为50。C~80 'C;反应时间为1~48小时，优选为2 18小时。步骤B):由步骤A)得到的2-(4-甲基苯氧萄乙醛或縮乙醛类化合物(2)在有 机溶剂中和质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-甲基苯并呋喃 (3);其中，反应所用溶剂为卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙垸、邻二氯苯等)、脂肪烃(如己垸、庚垸、辛垸等)、芳香烃或取代芳香烃、醚类(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等)、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基 甲烷、硝基芳香烃、石油醚，优选溶剂为苯、二硫化碳、1，2-二氯乙烷、甲苯、硝 基甲烷；质子酸催化剂为多聚磷酸(PPA) 、 H3P04/P205混合物、浓硫酸，优选 为多聚磷酸(PPA) ; Lewis酸催化剂为ZnCl2、 TiCl4、 SnCU、 A1C13、 FeCl3、 BF3 乙醚溶液，优选为A1C13、 ZnCl2、 BF3;化合物(2)与质子酸或Lewis酸的摩尔投 料比为1.0: 1.0-10.0,优选摩尔投料比为1.0: 1.0~3.0;反应温度为-20。C 150'C, 优选为50°C~100'C;反应时间为0.548小时，优选为2~8小时。步骤C):由步骤B)得到的5-甲基苯并呋喃(3)在有机溶剂中与卤化剂反应， 得5-卤甲基苯并呋喃(4);其中，反应所用溶剂为卤代烃(如二氯甲烷、氯 仿、1，2-二氯乙垸、邻二氯苯等)、脂肪烃(如己垸、庚烷、辛烷等)、二硫化 碳、石油醚，优选溶剂为四氯化碳、苯、己垸；卤化剂为卤素、iV-卤代酰胺(如- W-氯代丁二酰亚胺、iV-溴代丁二酰亚胺、iV-氯代乙酰胺、iV-溴代乙酰胺、三 氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸)、硫酰卤、次卤酸酯(如次氯酸叔丁酯)，优选卤 化剂为W-溴代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸、硫酰氯、次氯酸叔丁酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种３－（２，３－二氢苯并呋喃－５－基）－丙酸（Ⅰ）的制备方法　＊＊＊　（Ⅰ）　其特征在于：　Ａ）以对甲苯酚（１）为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与２－卤乙醛或２－卤缩乙醛缩合，得２－（４－甲基苯氧基）乙醛或缩乙醛类化 合物（２），　＊＊＊　式中：Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］表示Ｈ、Ｃ↓［１－１２］的直链烷基或支链烷基或环烷基、或Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］相连形成环状；　Ｂ）由步骤Ａ）得到的２－（４－甲基苯氧基）乙醛或缩乙醛类化合物（２）在有机溶剂 中和质子酸或Ｌｅｗｉｓ酸催化下，经Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反应，得５－甲基苯并呋喃（３），　＊＊＊　（３）；　Ｃ）由步骤Ｂ）得到的５－甲基苯并呋喃（３）在有机溶剂中与卤化剂反应，得５－卤甲基苯并呋喃（４），　＊＊＊　 　（４）　式中：Ｘ表示Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；　Ｄ）由步骤Ｃ）得到的５－卤甲基苯并呋喃（４）在有机溶剂中经氧化剂氧化，得苯并呋喃－５－甲醛（５），　＊＊＊　（５）；　Ｅ）由步骤Ｄ）得到的苯并呋喃－５－甲醛（５）碱性条件下与 丙二酸或丙二酸酯经Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ缩合、水解脱羧，得（Ｅ）－３－（苯并呋喃－５－基）丙烯酸（６），　＊＊＊　（６）；　Ｆ）由步骤Ｅ）得到的（Ｅ）－３－（苯并呋喃－５－基）丙烯酸（６），在有机溶剂中经催化氢化还原，得３－（ ２，３－二氢苯并呋喃－５－基）丙酸（Ⅰ）。...

【技术特征摘要】
1.一种3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙酸(I)的制备方法其特征在于A)以对甲苯酚(1)为起始原料，在有机溶剂和碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合，得2-(4-甲基苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)，式中R1，R2表示H、C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、或R1，R2相连形成环状；B)由步骤A)得到的2-(4-甲基苯氧基)乙醛或缩乙醛类化合物(2)在有机溶剂中和质子酸或Lewis酸催化下，经Friedel-Crafts反应，得5-甲基苯并呋喃(3)，C)由步骤B)得到的5-甲基苯并呋喃(3)在有机溶剂中与卤化剂反应，得5-卤甲基苯并呋喃(4)，式中X表示Cl、Br、I；D)由步骤C)得到的5-卤甲基苯并呋喃(4)在有机溶剂中经氧化剂氧化，得苯并呋喃-5-甲醛(5)，E)由步骤D)得到的苯并呋喃-5-甲醛(5)碱性条件下与丙二酸或丙二酸酯经Knoevenagel缩合、水解脱羧，得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)，F)由步骤E)得到的(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(6)，在有机溶剂中经催化氢化还原，得3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(I)。2. 如权利要求1所述的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的制备方法，其特征在 于所述步骤A)中，反应溶剂为Cw脂肪醇、C3-8脂肪酮、iNUV-二甲基甲酰胺、醚 类、Cm脂肪酸与Cl6脂肪醇所形成酷、卤代烃、芳香烃或取代芳香烃、乙腈；反 应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱 土金属碳酸氢盐、哌啶、四氢吡咯、有机叔胺类、或上述各种碱的组合；2-卣乙醛 选自2-氯乙醛、2-溴乙醛；2-卤縮乙醛为2-氯乙醛或2-溴乙醛与Cw2脂肪醇或 Cw2二醇形成的縮醛；对甲苯酚(1) : 2-卤乙醛或2-卤縮乙酸碱的摩尔投料比为 1.0: 1.0~4.0: 0.5~4.0;反应温度为室温 160'C;反应时间为1~48小时。3. 如权利要求1所述的3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基两酸的制备方法，其特征在 于所述步骤B)中，反应所用溶剂为卤代烃、脂肪烃、芳香烃或取代芳香烃、醚 类、乙酸乙酯、二硫化碳、硝基甲烷、硝基芳香烃、石油醚；质子酸催化剂为多 聚磷酸(PPA) 、 H3P04/P205混合物、浓硫酸；Lewis酸催化剂为ZnCl2、 TiCU、 SnCl4、 A1C13、 FeCl3、 BF3乙醚溶液；化合物(2)与质子酸或Lewi...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓勇，万杰，沈怡，吴成龙，李梅，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：51[]