【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及眼科制剂领域，并涉及用于治疗青光眼的眼部递送系统。特别地，本专利技术提供了黏膜黏附眼部插入剂，其包含预活化的透明质酸巯基化聚合物的基体和一种或多于一种抗青光眼药物。
技术介绍
1、青光眼是一组损害视神经并可能导致视力丧失的眼部疾病。这种损伤通常是由眼部异常高压引起的。最常见的类型是随着时间的推移发展缓慢的开角型青光眼，首先是周边视力下降，然后是中心视力丧失，如果不治疗则会导致失明。青光眼导致的视力丧失一旦发生就是永久性的。如果早期治疗，有可能减缓或阻止疾病的进展。青光眼的治疗可以通过药物治疗、激光治疗或手术来实现。
2、青光眼药物治疗旨在通过将眼压(iop)降至可能对神经造成进一步损害的水平以下来保护视觉功能。可以使用不同种类的降眼压剂，例如前列腺素类似物、拟胆碱药、β受体阻滞剂、α肾上腺素激动剂、碳酸酐酶抑制剂、rho激酶抑制剂和no供体剂。抗青光眼药物通常以滴眼剂的形式施用，并需要在患者的余生中施用。
3、因此，青光眼药物治疗中的主要问题之一是由于必须每天滴注滴眼剂而导致的患者依从性。此外，组合物中防腐剂的存在可能具有刺激性并可能导致干眼症。
4、局部眼部施用的另一个问题是在作用部位长时间获得并维持足够量的活性物质，并递送精确剂量的活性物质。水性滴眼剂的缺点是滴注后迅速排出，导致生物利用度低。此外，几种抗青光眼药物是疏水性分子，在水中的溶解性差。
5、为了优化眼部药物，可以使用各种滴眼剂的替代品，例如使用乳剂、原位凝胶聚合物、微球、纳米粒、脂质体或眼部
6、眼部插入剂是置于眼部结膜穹窿中的固体或半固体眼部递送装置。眼部插入剂为滴眼剂提供了有吸引力的替代品，因为它们可以确保更长的角膜前滞留时间并减少全身吸收量。例如，us2015/157563公开了眼部插入剂，其包含聚合物基体、分散在其中的抗微生物剂和任选的其它活性物质，用于活性物质的控制释放。聚合物基体包括硫醇化的透明质酸部分(例如硫醇化的羧甲基透明质酸(cmha-s)部分)，其与优选为聚乙二醇二丙烯酸酯部分(pegda)的第二部分交联。添加其他成分以提供黏膜黏附性，如甲基纤维素(mc)。
7、然而，眼部插入剂通常很难被患者接受，因为它们会导致眼中有异物感。此外，在插入剂在眼睛周围移动的情况下，它还可以干扰视力并引起刺激，甚至会导致其从结膜穹窿中弹出，从而限制滞留时间。目前可用的插入剂的另一个缺点是它们的溶出曲线可能太短而不能在几天内释放药物。
8、因此，人们努力提供患者耐受性良好、制备简单、释放度可持续数天的黏膜黏附眼部插入剂。
9、当眼部递送系统放置在眼睛表面时，它首先与泪膜接触，泪膜由三层组成：脂质层、水性层和黏蛋白层。因此，可以靶向存在于泪膜下的黏蛋白，以使眼部递送系统黏附于眼部表面。已经测试了几种聚合物的黏膜黏附特性，如巯基化聚合物。
10、巯基化聚合物，也称为“硫醇化聚合物”，是具有带有游离巯基部分的侧链的聚合物(bernkop-schnürch a.等人,pharm.res.,1999,16,876-881；us7,354,600；bonengel s.和bernkop-schnürch a.,j.controlled release,2014,120-129)。巯基化聚合物的聚合物主链通常由可生物降解的聚合物组成，例如壳聚糖、透明质酸、明胶、聚丙烯酸酯、纤维素衍生物、环糊精或硅酮。这种聚合物主链的硫醇化可以通过例如偶接半胱氨酸部分来进行。巯基化聚合物能够与覆盖黏膜的黏蛋白的富含半胱氨酸的亚结构域形成共价键，即二硫键。这种共价键很强，因此能够确保包含巯基化聚合物的剂型长时间有效的黏膜黏附。
11、hornof等人测试了基于硫醇化聚(丙烯酸)的黏膜黏附眼部插入剂，用于眼科药物的控制释放(hornof等人，j.controlled release，2003，419-428)。将干燥的眼部插入剂放置在眼睛的结膜穹窿中，并在原位水合形成具有良好黏膜黏附性的水凝胶。与以前的眼部插入剂相反，水凝胶形式不会导致异物感，并且黏膜黏附允许插入剂保持在原位。然而，这种巯基化聚合物眼部插入剂必须保持在非生理ph值下储存(对于hornof等人的巯基化聚合物眼部插入剂，ph值为5)，以避免巯基化聚合物的巯基氧化并使其保持还原形式。这对于保持足够量的可用于与黏蛋白相互作用的游离巯基至关重要。因此，巯基化聚合物眼部插入剂的主要缺点是由于其非生理ph值而引起刺激和疼痛。此外，这种ph可能不适合携带在这种条件下不稳定的一些活性物质。最后，hornof等人没有证明使用测试的插入剂超过8小时的药物释放。
12、因此，需要新的固体或半固体眼部递送系统(包括眼部插入剂和眼膜剂)，其具有有效的黏膜黏附特性，患者耐受性良好，并且适于在数天内递送抗青光眼药物，优选释放度超过2天，更优选超过3天。
13、为此目的，申请人在此提供了用于递送抗青光眼药物的黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统，其基于预活化的透明质酸巯基化聚合物基体。
14、预活化的巯基化聚合物或s-保护的巯基化聚合物是其中侧链的巯基部分以二硫键与维生素b衍生物如巯基烟酸、巯基(异)烟酰胺或巯基吡哆醇共轭的巯基化聚合物(us2012/0225024)。报道了这种预活化的巯基化聚合物的黏膜黏附特性，例如与聚(丙烯酸)-半胱氨酸-2-巯基烟酸(iqbal j.等人,biomaterials,2012,33,1528-1535)的黏膜黏附特性以及与透明质酸-l-半胱氨酸-6-巯基烟酰胺的黏膜黏附特性(nowak j.,int.j.pharmaceutics,2015,478,383-389)。
15、申请人在wo2021/156435中首次提供了黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统，其包含由至少一种预活化巯基化聚合物制成的基体。然而，据申请人所知，以前从未报道过使用预活化的透明质酸巯基化聚合物来制造用于递送抗青光眼药物的眼部递送系统，例如眼部插入剂或眼膜剂。
16、使用透明质酸作为用于本专利技术眼部递送系统的预活化巯基化聚合物的主链，在眼部耐受性、保湿性能和润滑性质以及胶凝性质方面是有利的。
17、本专利技术眼部递送系统中使用的透明质酸巯基化聚合物中存在的预活化的巯基增强了巯基化聚合物的稳定性、黏膜黏附性和耐受性，因此为眼部递送系统提供了预期的性质。本专利技术的递送系统尤其具有延长递送系统在施用部位的滞留时间而不引起刺激的优点。与使用滴眼剂相比，当使用本专利技术的递送系统时，患者对治疗的依从性得到改善，因为它避免了重复滴注，从而改善了患者的依从性。此外，通过提高抗青光眼药物的生物利用度，改善了其治疗效果。特别地，本专利技术的眼部递送系统能够增加药物的滞留时间，这反过来增强了药物向眼部的扩散。此外，用于本专利技术眼部递送系统的巯基化聚合物可逆地打开上皮的紧密连接，这反过来增强了药物的渗透。与使用滴眼剂相比，它还使其能够长时间持续释放，并允许递送更精确的剂量。
18、为了适用于眼用，本专利技术的固体或本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统，其包含：
2.根据权利要求1所述的眼部递送系统，其为眼部插入剂或眼膜剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的眼部递送系统，其中所述预活化的透明质酸巯基化聚合物的侧链选自：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的眼部递送系统，其中所述预活化的透明质酸巯基化聚合物包括每克聚合物10μmol至1350μmol的巯基烟酸、巯基烟酰胺、巯基异烟酰胺或巯基吡哆醇部分结构；优选每克聚合物100μmol至1350μmol。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的眼部递送系统，其还包含未预活化的巯基化聚合物，优选未预活化的透明质酸巯基化聚合物。
6.根据权利要求5所述的眼部递送系统，其中所述未预活化的巯基化聚合物选自具有带有经共价键合的硫醇化侧链的透明质酸主链的聚合化合物，所述硫醇化侧链选自半胱氨酸、高半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸乙酯、半胱胺、巯基苯胺、通过与亚氨基硫烷盐酸盐反应而硫醇化的己二酸二酰肼、5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)、二硫代双(丙酸二酰肼)、二硫代双(丁二酰肼)、3-(
7.根据权利要求1至6中任一项所述的眼部递送系统，其中所述预活化的透明质酸巯基化聚合物和/或当存在时的未预活化的巯基化聚合物是交联的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的眼部递送系统，其中所述抗青光眼药物是选自前列腺素类似物、拟胆碱药、β受体阻滞剂、α肾上腺素激动剂、碳酸酐酶抑制剂、Rho激酶抑制剂、NO供体剂及其组合的眼压(IOP)降低剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的眼部递送系统，其中所述抗青光眼药物选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、布诺-拉坦前列素、匹罗卡品、二乙氧膦酰硫胆碱、卡巴胆碱、噻吗洛尔、纳多洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、倍他洛尔、溴莫尼定、阿可乐定、多佐胺、布林佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺和奈舒地尔。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的眼部递送系统，其包含两种抗青光眼药物，一种为前列腺素类似物，另一种为β受体阻滞剂；优选为比马前列素和噻吗洛尔。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的眼部递送系统，其还包含一种或多于一种药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的眼部递送系统，其中所述赋形剂选自：增稠剂、胶凝剂、增塑剂、增溶剂、稳定剂、渗透促进剂、稀释剂、黏合剂、助流剂、通道剂、润滑剂和改性释放剂。
13.根据权利要求11或12所述的眼部递送系统，其中所述赋形剂选自：高分子量的交联聚丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮)、纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、透明质酸、甘油、环糊精、还原型谷胱甘肽、山梨糖醇、海藻糖、木糖醇、甘露糖醇、糖类及其衍生物、蔗糖、乳糖、多糖及其衍生物、硬脂酸镁、磷酸氢钙、胶态二氧化硅、氯化钠、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸盐、氢化椰油单甘油酯、氢化椰油单甘油酯甘油二酯和氢化椰油单甘油酯甘油三酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸棕榈酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸铵共聚物(A型)、聚乙酸乙烯酯-聚维酮共聚物和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的眼部递送系统，其包含：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的眼部递送系统，其用于治疗有需要的对象的青光眼。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种黏膜黏附固体或半固体眼部递送系统，其包含：
2.根据权利要求1所述的眼部递送系统，其为眼部插入剂或眼膜剂。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的眼部递送系统，其中所述预活化的透明质酸巯基化聚合物的侧链选自：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的眼部递送系统，其中所述预活化的透明质酸巯基化聚合物包括每克聚合物10μmol至1350μmol的巯基烟酸、巯基烟酰胺、巯基异烟酰胺或巯基吡哆醇部分结构；优选每克聚合物100μmol至1350μmol。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的眼部递送系统，其还包含未预活化的巯基化聚合物，优选未预活化的透明质酸巯基化聚合物。
6.根据权利要求5所述的眼部递送系统，其中所述未预活化的巯基化聚合物选自具有带有经共价键合的硫醇化侧链的透明质酸主链的聚合化合物，所述硫醇化侧链选自半胱氨酸、高半胱氨酸、n-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸乙酯、半胱胺、巯基苯胺、通过与亚氨基硫烷盐酸盐反应而硫醇化的己二酸二酰肼、5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)、二硫代双(丙酸二酰肼)、二硫代双(丁二酰肼)、3-(2-吡啶基二硫代)丙酰肼、二硫苏糖醇、环硫乙烷、硫代乙醇酸、3-硫代丙酸、4-硫代丁酸、巯基苯甲酸、巯基烟酸、谷胱甘肽和γ-硫代丁内酯；所述侧链通过酰胺键、醚键或酯键独立地连接至透明质酸主链。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的眼部递送系统，其中所述预活化的透明质酸巯基化聚合物和/或当存在时的未预活化的巯基化聚合物是交联的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的眼部递送系统，其中所述抗青光眼药物是选自前列腺素类似物、拟胆碱药、β受体阻滞剂、α肾上腺素激动剂、碳酸酐酶抑制剂、rho激酶抑制剂、no供体剂及其组合的眼压(iop)降低剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：让·屈内，鲍里斯·比才，弗雷德里克·拉勒芒，珍·加雷克，斯特凡·吉博，安妮·萨潘米内特，
申请(专利权)人：生物粘附眼科公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。